Нов подход за лечение на затлъстяването: XENICAL® (ORLISTAT)



01/06/2000

Затлъстяването и абдоминалното разпределение на телесните мазнини са независимо свързани с повишен риск за ИБС, както и с цяла редица от сърдечносъдови рискови фактори, които подлежат на обратно развитие в условията на отслабване.

Мазнините в храните са безспорен ключов фактор за развитието на затлъстяване.

Поради тези причини, една дългосрочна стратегия, насочена към намаляване на приема и абсорбцията на хранителни мазнини, има сериозни основания да осигури:

- прогресивно отслабване и предотвратяване на обратното покачване на теглото

- надеждна корекция на тези атерогенни рискови фактори, които са тясно свързани с наднорменото тегло.

През 1981-1982 година скрининг (отсяване) на 1200 микроорганизми в проби от почва за потискаща активност към панкреатичната липаза установи, че Streptomyces toxytricini произвежда вещество с най-висока активност и най-изразена стабилност. През октомври 1982 г. бе изолиран и пречистен Lipstatin, чиято структура бе изяснена по-късно. През април 1993 г. бе синтезиран Xenical® - по-стабилен, частично хидрогениран дериват на Lipstatin.

Xenical® е тетрахидролипстатин, който съдържа N-формил-L-левцин-естер странична верига и бета-лактонов пръстен, вграден във въглеводородната верига. Отговорен за липазната инхибиторна активност на Xenical® е бета-лактановият пръстен, вграден във въглеводородната верига. Xenical® е силно липофилен и неговата разтворимост във вода е изключително ниска.

Благодарение на структурното си сходство с триглицеридите (TG), Xenical® прониква в активния център на липазите и се свързва ковалентно със сериновия остатък. Това свързване е обратимо, но бавно - при физиологични условия Xenical® остава в комплекс с липазите до изхвърлянето му от организма с фекалиите. В резултат на това:

Xenical® е мощен инхибитор на гастроинтестиналните липази - около 30% от триглицеридите в храната остават неразградени и нерезорбирани, което създава допълнителен калориен дефицит

Покрай благоприятното си действие върху редукцията на телесното тегло, Xenical® проявява допълнителен терапевтичен ефект върху нивото на холестерола в плазмата. Поради слабата разтворимост на холестерола в разтвори на соли на жлъчните киселини, за неговата чревна резорбция са необходими свободни мастни киселини и моноглицериди (МГ) (с тяхна помощ холестеролът образува мицели - става разтворим и годен за резорбция). Чрез потискане на гастроинтестиналните липази, Xenical® редуцира съдържанието на свободни мастни киселини и МГ в стомашночревния път, което намалява прогресивно разтворимостта на холестерола и резорбцията му в червата.

Механизмът на действие на Xenical® изисква присъствието на липази в гастроинтестиналния тракт. Тъй като секрецията на липазите се стимулира от наличността на храна в стомашночревния път, Xenical® трябва да се приема с храната. Много проучвания показват, че фармакологичното действие на препарата е гарантирано по време или до 1 час след нахранване.

Толерантността към Xenical® зависи от механизма на неговото действие. Поредица от проучвания установиха, че честотата и тежестта на стомашночревните странични действия са в директна зависимост от количеството на мазнините в храната. Общото количество мазнини, което се отделя с фекалиите, расте с повишаване на количеството на приеманите с храната мазнини, без обаче да се изменя пропорцията на отделящите се с изпражненията хранителни мазнини (~30%). Поради това, по време на лечението с Xenical®, е добре да се приема слабо редуцирана на мазнини храна.

Инхибиторната активност на Xenical® е високо селективна и не засяга другите гастроинтестинални ензими, като амилаза, трипсин, химотрипсин и фосфолипази:

- Xenical® не се намесва в хидролизата и абсорбцията на въглехидратите, протеините или фосфолипидите

- Xenical® не проявява системно действие - след неговото изхвърляне с фекалите, липазната активност в стомашночревния път бързо се възстановява

Селективната насоченост на Xenical® към една единствена хранителна съставка - мазнините - е нов терапевтичен подход за корекция на затлъстяването, при който са необходими само слаби промени в храната. Xenical® инхибира абсорбцията на мазнините в храната, затова не е нужно тяхното строго ограничение.

Системната абсорбция на Xenical® е нищожна, поради което той няма измерим ефект върху активността на липопротеиновата липаза и на чернодробната липаза.

Xenical® няма клинично значими взаимодействия с обикновено използваните в практиката лекарства. Тъй като повишава бионаличността на pravastatin с 30%, едновременното използване на Pravastatin и Xenical® води до увеличение на хиполипидемичния ефект на двата медикамента.

Xenical® и дислипопротеинемии при пациенти с obesitas

Данните от клинично, плацебо-контролирано, интервенционно проучване показват, че:

- По време на предварителната фаза на третиране с плацебо, респективно с Xenical® , се наблюдава начално намаление на серумните концентрации на общия холестерол (TC) и холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) при всички участници в проучването. След това в течение на 52-седмичното третиране, въпреки наблюдаваната редукция на телесното тегло, нивото на TC и LDL-C се повишава в плацебо-групата. Обратно, в групата на Xenical® двата показателя намаляват до 12-ата седмица и след това остават при тези ниски концентрации през цялото време на лечението (Data on file.Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland)

- При пациенти с високи изходни концентрации (LDL-C >/= 3.362 mmol/l), нивото на LDL-C намалява с 10.9% спрямо изходните стойности след 52-седмично третиране с Xenical®, а при плацебо-участниците - с 2.4%. Двойно повече пациенти - отново в групата на Xenical® в сравнение с плацебо-групата достигат нормално ниво на LDL-C (<3.362 mmol/l) - 31.8% срещу 14.1% (р<0.001). След 2 години нивото на LDL-C при третираните с плацебо се връща на изходната стойност (-0.5%), докато при лекуваните с Xenical® пациенти се наблюдава намаление (-8.7%). Разликата между двете групи е достоверна (p<0.001) по време на 2-годишния период на лечение (Data on file. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland)

Действието на Xenical® върху нивото на LDL-C допълва ефекта на отслабването и вероятно се дължи на потискане на резорбцията на холестерола

- След начално намаление по време на предварителната фаза, нивото на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C) при пациентите с ниски изходни концентрации (<0.905 mmol/l) се повишава еднакво силно в двете групи както след 1 година третиране (20% в плацебо-групата срещу 18.8% в групата на Xenical®, р=0.647), така и след 2 години (р=0.908)

- Xenical® значимо в сравнение с плацебо намалява атерогенния индекс LDL-C/HDL-C по време на 1-годишно (р<0.001) и 2-годишно (р<0.001) лечение на пациенти със затлъстяване, което е резултат най-вече от достоверната редукция на серумното ниво на LDL-C

Xenical® подобрява постпрандиалната липемия като предизвиква редукция на постпрандиалните плазмени TG с 27% и на хиломикроните и техните отломки с 19%, като измененията на постпрандиалните TG достоверно корелират с промените в LDL-C и apoВ-LDL (Reitsma JB et al., 1994).

Под влияние на 2-годишно лечение с Xenical® на пациенти със затлъстяване достоверно (в сравнение с плацебо-групата) намаляват серумните нива на липопротеин(а) [Lp(а)] (r<0.016) и apoB (p<0.05).

При пациенти със захарен диабет тип 2, в резултат на 1-годишно лечение с Xenical®, серумният липиден профил значимо се подобрява - нивата на TC, LDL-C и TG намаляват достоверно със съответно: -9.1% (р<0.001), -12.8% (р<0.001) и -10.6% (р<0.036)(Hollander P et al., 1998).

Ефектите на Xenical® върху атерогенните липопротеини са едни от най-големите му терапевтични достойнства. Те сполучливо се съчетават с другите ефекти на препарата, което несъмнено създава възможност за надеждна профилактика на атерогенния риск.

Проф. д-р Атанас КИРЯКОВ

Пълна информация за липазния инхибитор може да намерите на специалната страница в Интернет: www.xenical.com