„Мания за преследване” на лептина



01/12/1999

Не е преувеличение, че през последните четири години научната литература съдържа средно по 10 публикации седмично за лептина. Предлагаме ви блиц-обобщението на тази „информационна вълна“ направено от д-р Даниел РИКЕ, CNRS-Centre de Recherche sur L’Endocrinologie Moleculaire et Developpment, Медон, Франция.

Лептинът е адипоцитен хормон, който играе важна роля в регулацията на масата на адипозната тъкан. Той се свързва с различни рецептори, но основното му действие е в хипоталамуса. Инжектирането на лептин понижава телесното тегло чрез намаляване на хранителния прием и увеличаване на термогенезата.

Редица научни групи днес се опитват да анализират лептиновите рецептори и клетъчните ефекти на лептина, по-специално в невроните на хипоталамуса. Техните усилия доведоха до откриване на сигналните трансдюсери и на активиращите транскрипцията (STAT) протеини като част от пътищата, сигнализирани от лептина в тези неврони(1).

Много животински модели на затлъстяване (подобно на хората с обезитас) имат високо ниво на циркулиращ лептин и вероятно са с лептинова резистентност.

Голямо предизвикателство е да характеризираме нервните клетки, които отговарят на сигналите на лептина и да надникнем в молекулярните механизми на неговото действие. Познанията в тази област би трябвало по-ясно да очертаят регулацията на хранителния прием и енергийния разход.

Лептинът е само един компонент от мрежата идентифицирани регулаторни невропептиди (по-специално невропептид Y, кортикотропин-освобождаващ хормон, меланин-концентриращ хормон, галанин и глюкагон-подобен пептид-1), въвлечени в контрола на хранителния прием. Проучвания на agouti-локуса доведоха до откритието, че agouti-пептидът и agouti-свързаният пептид са потентни антагонисти на хипоталамусния меланокортин-4 (MC4) рецептор (2).

... И други

Освен лептина и посочените по-горе невропептиди, открити бяха още: активираният от пероксизомпролифератора рецептор (PPAR)-гама2*, тумор-некротичният фактор (TNF)-алфа** и декуплиращите протеини (UKPs)***.

PPAR-гама e нуклеарен рецептор, представен в адипоцитите. Той е въвлечен не само в адипогенезата, но и в регулацията на енергийния баланс. Проучванията върху различни типове PPAR доведоха до изолирането на специфични за някои изоформи компоненти. Тези компоненти послужиха за разработването на новите потенциални средства за намаляване на инсулиновата резистентност и лечение на диабет тип 2 - PPAR тиазолидиндионите (3). Данни показаха, че тяхната антидиабетна роля е независима от ефектите им върху адипозната тъкан (4).

Участието на TNF-алфа в инсулиновата резистентност наскоро бе подкрепено от проучвания при трансгенни мишки (5).

UCP1 и UCP2 бяха открити симултанно от два научни екп (6-7). UCP3 бе идентифициран наскоро след това (8-9). Тази тройка некуплиращи протеини изглежда определя нивото на метаболизма в покой, диета-индуцираната термогенеза и/или регулаторната термогенеза. Намерена бе силна генетична връзка между UKP2/UKP3 локуса и нивото на метаболизма в покой при хората (11).

Използвани източници:

1. Vaisse C, Halaas JL, Horvath CM et al. Leptin activation of Stat 3 in the hypothalamus of wild-type and ob/ob mice but not db/db mice. Nature Genet, 1996,14:95-97

2.Huszar HD, Lynch CA, Fairchild-Huntress V et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell,1997,88:131-141

3.Reasner CA. Promising new approaches. Obesity and Metabolism, 1999, 1 (Suppl 1):S41-S48

4. Burant CF, Screenan S, Hirano K-I et al. Troglitazone action is independant of adipose tissue. J Clin Invest, 1997,100:2900-2908

5. Teoman Ulysal K, Wiesbrock SM, Marino MW, Hotamisligil GM. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-a function. Nature.1997,397:610-613

6. Fleury C, Neverova M, Collins S et al. Uncoupling protein-2:a novel gene linked to obesity and hyperinsulinemia. Nature Genet,1997,15:269-272

7. Gimeno R, Dembski M, Weng X et al. Cloning and characterization of an uncoupling protein homolog. A potential modulator of human thermogenesis. Diabetes, 1997,46:900-906

8. Boss O, Sames S, Paoloni GA et al.Uncoupling protein-3:a new member of the mitochondrial carrier family with tissue-specific expression. FEBS Lett, 1997,408:39-42

9.Vidal-Puig A, Solanes G, Grujic D et al. UCP3: an uncoupling protein homologue expressed preferentially and abundantly in skeletal muscle and brown adipose tissue. Biochem Biophys Res Commun, 1997,235:79-82

10.Gong D-W, He Y, Karas M, Reitman M. Uncoupling protein-3 is a mediator of thermogenesis regulated by thyroid hormone, beta-3-adrenergic agonist, and leptin. J Biol Chem, 1997, 272, 34:129-132

11. Bouchard C, Perusse L, Chagnon YC et al.Linkage between markers in the vicinity of the uncoupling protein 2 gene and resting metabolic rate in humans. Hum Mol Genet, 1997, 6:1887-1889

Използвани съкращения:

* PPAR-гама2 (peroxisome proliferator-activated receptor-гама2)

** TNF-алфа (tumor necrosis factor-a)

*** UCPs (uncoupling proteins)