Уроците от трите проучвания: GISSI-3, BRILLIANT и EUCLID АСЕ-инхибиторите са ценни при пациентите с диабет



01/03/1999

Настоящата публикация обобщава накратко резултатите от три големи двойнослепи плацебо-контролирани проучвания за възможностите на АСЕ-инхибитора lisinopril при пациенти с диабет.

Трите проучвания станаха популярни сред световната медицинска общност със своите акроними:

- GISSI-3: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’ Infarto Miocardico 3 (1)

- BRILLIANT: Blood pressure, Renal effects, Insulin control, Lipids, Lisinopril And Nifedipine Trial (2)

- EUCLID: EUrodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes (3)

Защо бе проведено GISSI-3?

Данните на кардиологични екипи

показаха, че при остър инфаркт на миокарда (МИ), пациентите с диабет имат приблизително два пъти по-висока смъртност. Проспективни проучвания откриха, че постинфарктната дисфункция на лявата камера също се среща по-често при диабетиците. Ретроспективни наблюдения при пациенти с конгестивна сърдечна слабост отново посочиха, че прогнозата при диабетиците е неблагоприятна.

За кардиолозите фармакологичното лечение при пациенти със захарен диабет и сърдечносъдови заболявания се превърна в основно предизвикателство.

GISSI-3 изследва ефекта на АСЕ-инхибитора лизиноприл, въведен 24 часа след остър МИ, върху смъртността при голяма популация пост-МИ пациенти.

То обхвана 19 394 пациенти, сред които и 2790 диабетици с диагноза “Остър инфаркт на миокарда” (болка зад гръдната кост, придружена от изменения в ST-сегмента) и стабилна хемодинамика (систолно АН> 100 мм Hg).

Групите бяха рандомизирани, 24 часа след острия сърдечен инцидент, да получават в продължение на шест седмици следната двойносляпа терапия: лизиноприл; нитрати; лизиноприл плюс нитрати; плацебо (контролна група). Участниците не се различаваха по отношение на останалото си лечение (бета-блокери, тромболитици, аспирин). В проучването бяха включени 496 пациенти с диабет тип 1 и 2294 пациенти с диабет тип 2.

Резултатите

при пациентите с диабет и остър инфаркт на миокарда свързаха лизиноприл със значимо по-нисък 6-седмичен леталитет.

При диабет тип 1:

- 11.8% в групата на лизиноприл срещу 21.1%, респективно

При диабет тип 2:

- 7.7% в групата на лизиноприл срещу 10.5%, респективно

Тези данни показват, че лизиноприл е в състояние да намали честотата на леталния изход при остър МИ с:

- 44.1% при пациентите с диабет тип 1

- 26.7% при пациентите с диабет тип 2

В абсолютни стойности това означава 37+/- 12 спасени живота на 1000 лекувани пациенти (4).

Заключението

АСЕ-инхибиторът показа своите предимства както по отношение на ранната (през първите 24 часа от включването му са спасени 21 живота), така и на по-късната постинфарктна прогноза.

Приблизително 70% от терапевтичните разлики в полза на лизиноприла се изявиха през първите пет дни от лечението.

ВRILLIANT обхвана хипертензивни пациенти с диабет тип 2 и с микроалбуминурия

Ретроспективни и проспективни проучвания

свързаха микроалбуминурията с 1.6 до 2.7 пъти повишен риск от преждевременна кардиоваскуларна смърт при европейски пациенти с диабет тип 2. Микроалбуминурията се определя като субклинично повишена екскреция на албумин в урината (20-200 мкг/мин или 30-300 мг/24 ч).

BRILLIANT потърси отговор на въпроса: “Има ли дългосрочното лечение с АСЕ-инхибитор (lisinopril) предимство в сравнение с прилагането на блокер на калциевите канали (nifedipine) за съхраняване на бъбречната функция, намаляване на протеинурията и подобряване на контрола на кръвното налягане при хипертензивни диабетици тип 2 с микроалбуминурия и ранна диабетна нефропатия?”

Наблюдавани бяха 335 клинично стабилни пациенти с диабет тип 2, с микроалбуминурия и с диастолно кръвно налягане в седнало положение 90-110 мм Hg.

Пациентите бяха рандомизирани да получават в продължение на 12 месеца двойносляпа терапия с лизиноприл или с нифедипин ретард. Групите не се различаваха по отношение на антидиабетното си лечение (диета, хипогликемизиращи препарати).

Резултатите

- Лизиноприл доведе до по-значимо средно намаляване на албуминовата екскреция от нифедипин (-24.5 мкг/мин срещу респективно - 8.0 мкг/мин за 6-месечен период; -17.0 мкг/мин срещу респективно - 2.0 мкг/мин за 12-месечен период)

- Благоприятният ефект върху кръвното налягане бе сходен при двете групи

- Креатининовият клирънс, гликемичният контрол и липидните профили не се промениха значимо по време на лечението и с двата препарата

Заключението

При пациенти с диабет тип 2 и артериална хипертония лизиноприл постига значимо по-добър ефект върху протеинурията от нифедипин, въпреки подобния ефект на двата препарата върху кръвното налягане и гликемичния контрол.

EUCLID се проведе сред нормотензивни пациенти с диабет тип 1, с нормо- или микроалбуминурия

Микроалбуминурията

при пациенти с диабет тип 1 бе свързана от изследователските екипи с повишен риск от коронарно, мозъчно-съдово и периферно-съдово заболяване, както и с по-голяма честота на диабетната ретинопатия.

Микроалбуминурията, според различни автори, предсказва появата на клинично бъбречно увреждане и на кардиоваскуларно заболяване, като връзката изглежда независима от останалите рискови фактори (повишено кръвно налягане и дислипидемия).

Проучването EUCLID потърси отговор на въпроса на нефролозите: “Представлява ли терапевтично предимство дългосрочното прилагане на АСЕ-инхибитор (лизиноприл) за намаляване на екскрецията на албумин в урината при нехипертензивни пациенти с диабет тип 1 с нормо- или микроалбуминурия?”

Допълнително бе потърсен отговор на въпроса и на офталмолозите: “Предотвратява и забавя ли дългосрочното прилагане на лизиноприл прогресирането на ретинопатията при нехипертензивни пациенти с диабет тип 1 с начални или без бъбречни изменения?”

Кои участваха?

Общо 530 пациенти с диабет тип 1, с нормо- и микроалбуминурия. Другото условие бе, без фармакологична терапия, да поддържат систолно налягане в покой равно или по-малко от 155 мм Hg и диастолно - между 75-90 мм Hg.

Пациентите бяха рандомизирани на двойносляпа терапия с лизиноприл или с плацебо, като албуминът в урината им се определяше на 6, 12, 18 и 24 месеца от лечението. Ретинална фотография, проведена при старта и на финала на проучването, определи началната тежест и еволюцията на очните изменения.

Резултатите

- Лизиноприл, сравнен с плацебо, намали за 24-месечния период на лечение екскрецията на албумин в урината:

- при микроалбуминуриците - с 46% (терапевтичната разлика в абсолютни стойности бе 27.97 мкг/мин)

- при нормоалбуминуриците - с 13.1% ( терапевтична разлика 1.09 мкг/мин)

- В групата, лекувана 24 месеца с лизиноприл, по-изразен антипротеинуричен ефект бе наблюдаван при микроалбуминуриците

- АСЕ-инхибиторът, сравнен с плацебо, намали риска от прогресиране на диабетната ретинопатия с 59%

Заключението

Групата, провела EUCLID обобщи, че: “Лизиноприл забавя прогресирането на бъбречното увреждане при нехипертензивни пациенти с диабет тип 1, с по-добър ефект при случаите с микроалбуминурия”.

Изследователите съобщиха за сходни странични ефекти в двете групи, включително по отношение на хипогликемичните епизоди (плацебо 11, лизиноприл 10), с едно изключение - пациентите на АСЕ-инхибитор се оплакваха по-често от кашлица (лизиноприл 11, плацебо 7).

Изводите за клиничната практика

- АСЕ-инхибиторите изглеждат показани за профилактика на заболеваемостта и смъртността при пациенти със захарен диабет и кардиологични заболявания, включително конгестивна сърдечна недостатъчност, асимптомна дисфункция на лявата камера и остър инфаркт на миокарда.

- Скринингът за микроалбуминурия трябва да се превърне в рутинна практика при пациенти и с двата типа диабет.

- При пациентите с повишена екскреция на албумин в урината трябва да се провежда 24-часов мониторинг на артериалното налягане, особено при случаите с “нормални”, случайно измерени стойности.

- Микроалбуминурията е показание за лечение, дори при отсъствие на артериална хипертония (АН > 140/90 мм Hg). Целта е екскрецията на албумин в урината да се намали максимално чрез прилагане на възможно най-ниска лекарствена доза. АСЕ-инхибиторите притежават мощен антипротеинуричен ефект и изглежда, че съхраняват бъбречната функция при пациенти и с двата типа диабет(5).

- При пациенти с диабет, усложнен с клинична албуминурия и намалена гломерулна филтрация, поддържането на артериално налагане равно или по-малко от 135/85 мм Hg изглежда, че осигурява най-добра бъбречна защита.

- Данните при пациенти с диабет тип 1 показват, че прогресирането на микроалбуминурията може да се забави при контролиране на артериалното налягане в границите 125/75 мм Hg. Тези ниски стойности могат да бъдат невъзможни или дори нежелателни при по-възрастните пациенти с диабет тип 2, но поддържане на артериално налагяне под 140/90 мм Hg изглежда разумна цел при тази група.

Използвани източници:

1. GISSI-3 Investigators. Lancet 1994; 343:1115-1122

2. Agardh C-D, et al. J Hum Hypertens 1996; 10:185-192

3. The EUCLID Study Group. Diabetologia 1996;39:pp A60 Abs 219

4. Zuanetti G, et al. J Am Coll Cardiol 1996; 27:319 A Abs 802-803

5. Gansevoort RT, et al. Neph Dial Transplant 1995; 10:1963-1974