• Архив

  • За изданията

  Уртикария



01/06/2010

Съвременни данни за патогенезата*, класификацията, лабораторната диагностика и фармакологичната терапия на уртикарията са предствени в обзорна статия, публикувана в списание American Journal of Clinical Dermatology (1).

Уртикарията се характеризира с рецидивиращи обривни единици, които обикновено са сърбящи, розово-червени оточни плаки с блед център. Размерът им варира от няколко милиметра до няколко сантиметра, като понякога конфлуират и формират плаки. Те са преходни, като в повечето случаи не се задържат повече от 24 часа.

Уртикариалните обриви обикновено са по-бледи от заобикалящата еритемна кожа поради компресивния ефект на отока на дермата върху посткапилярните венули. Формата им е окръглена или неправилна и те могат да са разположени навсякъде по кожата, включително по скалпа, дланите, стъпалата.

Заболяването е разпространено по целия свят и може да се изяви във всяка възраст. Честотата в общата популация варира от 1 до 5%.

Класификацията се базира предимно на клиничните симтоми. За съжаление, често е трудно да се определят етиологията или патогенезата и повечето случаи остават идиопатични. За разграничаване между остра и хронична уртикария условно се използва шестседмичен период от всекидневни или почти всекидневни симптоми.

Често ангиоедемът съпровожда уртикариалните лезии. Наличието на ангиоедем без уртикария, обаче, поражда съмнение за придобита или наследствена форма на ангиоедем (дефицит на С1-инхибитор), който може да е по-тежък, с обхващане на ларинкса.

Остра уртикария

По дефиниция, продължителността на обрива е по-малко от шест седмици. Отделните лезии обикновено претърпяват обратно развитие за <24 часа, засягат по-често педиатричната популация и са свързани с атопия. Между 20 и 30% от пациентите с остра уртикария развиват рецидивираща или хронична форма на заболяването.

Етиологията:

- идиопатична при 50% от пациентите

- резултат от инфекции на горните дихателни пътища в 40%

- прием на медикаменти в 9%

- храни в 1% от случаите

Острата уртикария, предизвикана от храни, медикаменти (най-често бета-лактамни антибиотици), насекоми, контакт с външен агент или паразити, е често IgE-зависима.

Опиоидите, миорелаксантите, рентгеноконтрастните агенти и vancomycin често причиняват уртикария чрез директна дегранулация на мастоцитите и освобождаване на проинфламаторни медиатори.

Комплемент-медиираната остра уртикария може да се предизвика от серумна болест, трансфузионни реакции и вирусни или бактериални инфекции. Aspirin и нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) могат да причинят уртикария чрез ефектите си върху метаболизма на арахидоновата киселина.

Хронична уртикария

Тя се дефинира като развитието на кожни обриви, които възникват регулярно (обикновено всекидневно) за повече от шест седмици, като отделните лезии се задържат за четири до 36 часа. Симптомите могат да бъдат тежки и да нарушат качеството на живота.

Смята се, че физикалната уртикария е отговорна за около 35% от всички случаи с хронична уртикария, а уртикариалният васкулит – за около 5%. Малък процент от случаите с хронична уртикария се причиняват от инфекция или псевдоалергия. Има данни, че голяма част от така наречената идиопатична уртикария е с автоимунна етиология.

Контактна уртикария

Тя се дефинира като развитие на уртикариален обрив на мястото на контакт на външен агент с кожата или лигавиците. Контактната уртикария се разделя на алергична (с участието на IgE) и неалергична (IgE-независима) форма.

IgE-медиираната уртикария възниква при налична сенсибилизация към алергени от околната среда – трева, животни, храни, латексови ръкавици. Неалергичната се обуславя от сорбиновата киселина в капките за очи, канелен алдехид в козметичните продукти и хистамин, ацетилхолин и серотонин, съдържащи се в копривата (Urtica dioica).

Физикална уртикария

При анамнеза за обрив, задържащ се <1 час, влиза в съображение наличието на физикална уртикария. Най-честата форма е симптоматичният дермографизъм. Той е асоцииран със системни заболявания, атопия, хранителна алергия или автоимунитет.

Пациентите с уртикария от натиск могат да имат и системни прояви, като неразположение, грипоподобни симптоми, артралгии. За това състояние са характерни еритемни отоци в области на продължителен натиск върху кожата, възникващи след латентен период от 30 минути до12 часа.

Типични локализации при тази форма са областта на талията при носене на тесни дрехи и тази част от подбедриците, която е в контакт с ластика на чорапите. Много от хората с тази форма на заболяването имат също и съпътстваща хронична идиопатична уртикария.

Холинергичната уртикария е втората по честота форма на физикална уртикария. Тя се характеризира с обрив със зачервяване на кожата в отговор на физическо натоварване, горещ душ или внезапен емоционален стрес. За разлика от нея, адренергичната уртикария се характеризира с бледа кожа с вазоконстрикция, която заобикаля малки розови обриви.

Други разновидности на физикалната уртикария са студова, слънчева, аквагенна уртикария, ангиоедем, причинен от вибрации.

За потвърждаване на диагнозата хронична уртикария могат да се извършат провокационни тестове в амбулаторни условия. Холинергичната уртикария се диагностицира чрез тест с физическо натоварване или горещ душ. Лезиите при студовата форма се индуцират чрез приложение на кубчета лед, при аквагенната – чрез компреси с вода, а при тази от натиск – при поставяне на осемкилограмова тежест върху бедрото на пациента.

Специфични синдроми

Синдромът на Schnitzler е уникален вариант на хроничната уртикария, който се характеризира с рецидивиращи несърбящи уртики, интермитентен фебрилитет, костни болки, артралгиии (arthralgias) или артрит, повишена скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ) и моноклонална IgM гамапатия.

Синромът на Muckle-Wells е автоимунно нарушение, което се среща рядко и при него освен уртикария, има и артралгии, сензоневрална глухота и амилоидоза. Фамилният студов автоинфламаторен синдром е сходно нарушение, свързано с промени в температурата.

Сърбящите уртикариални папули и плаки на бременността (рruritic urticarial papules and plaques of pregnancy – PUPPP), са най-честата дерматоза при бременните. Те са разположени по трункуса и предимно в областта на стриите по корема. PUPPP обикновено се изявява през третия триместър и има доброкачествен, самоограничаващ се ход.

Уртикариален васкулит

Клиничната картина на уртикариалния васкулит може да бъде неразличима от тази на хроничната уртикария. Лезиите, обаче, се задържат по-дълго от 24 часа и са асоциирани освен със сърбеж, и с парене и болка. Кожната биопсия е с данни за левкоцитокластичен васкулит.

Уртикариалният васкулит е рядък, с докладвана честота 1–10% от пациентите с хронична уртикария. Когато се изяви, той обикновено е част от хронично системно заболяване, като системен лупус еритематодес, хипокомплементен уртикария васкулит, Sjogren синдром или смесена криоглобулинемия.

Диагноза

Резултатите от съвременни проучвания показват, че в повечето случаи анамнезата е достатъчна за поставяне на диагнозата хронична уртикария. Ако има основание за провеждане на лабораторни изследвания, е необходимо да се проверят СУЕ и левкоцитният брой. ASST** е полезен при разграничаване на някои случаи на хронична автоимунна от хронична идиопатична уртикария, но не се прилага масово.

Ако не се установи причината за уртикарията, някои клиницисти препоръчват скрининг за инфекция с H. pylori. Изследването на тиреоидната функция и съответните антитела са показани само при налично клинично съмнение за заболяване на щитовидната жлеза.

Провокационните тестове се прилагат, когато пациентът се изследва за физикална уртикария.

Когато има съмнение за уртикариален васкулит, се извършва кожна биопсия за потвърждение на диагнозата. При болните с ангиоедем без уртикария се изследват нивата на C4 като скрининг за дефицит на C1-инхибитор – при нисък C4 се определят нивата на C1-инхибитор.

Разграничаването между автоимунната хронична и идиопатичната хронична уртикария е важно от клинична гледна точка, тъй като пациентите с автоимунната форма са с по-тежка изява на болестта и по-резистентни на лечение. При тях добър терапевтичен резултат се получава с имуносупресори. За съжаление, няма специфичен тест за детекция на антитела.

Лечение

В основата на лечението на уртикарията са общите мерки с цел избягване на провокиращите фактори и фармакотерапията.

1. Първа линия терапия: включва обучение на пациентите и общи немедикаментозни мероприятия, последвани от приложение на хистамин H1-рецепторни антaгонисти при персистиране на симптомите.

Общите мерки са: избягване на влошаващи клиничната изява фактори, като претопляне, стрес, алкохол. Препоръчва се избягването и на ацетилсалицилова киселина, нестероидни противовъзпалителни средства (НПВС) и инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEI).

Добър ефект имат охлаждащите противосърбежни средства, като унгвент със съдържание на ментол 1 или 2%, или лосион от каламин (цинков силикат). Много е важно пациентите да бъдат добре информирани за доброкачествения ход на заболяването, за това, че липсва лечение и често не се установява причината.

Хистамин Н1-рецепторни антaгонисти. Антихистамините са антагонисти на H1 рецепторите. Тази група медикаменти имат свойството да потискат освобождаването на хистамин и да предотвратяват действието му върху таргетните органи. При инхибиране на H1-рецепторите се намалява и алерген-индуцираната акумулация на еозинофили.

Ефикасността на антихистамините по отношение облекчаване на сърбежа и намаляване на броя на обривните единици е добре доказана, но не всички пациенти отговарят на това лечение, като само при около 40% настъпва пълна резолюция на симптомите. В някои случаи се постига намаление тежестта на сърбежа и на броя и времетраенето на уртиките.

Неповлияването на уртикарията от даден антихистамин не е терапевтичен неуспех – трябва да се опитва приложението на повече от един препарат от тази група, тъй като действието е строго индивидуално. Антихистамините са най-ефективни, когато се приемат всекидневно, а не само при необходимост.

Първа генерация или класическите H1-рецепторни антaгонисти са hydroxyzine, diphenhydramine, cyproheptadine и chlorpheniramine (chlorphenamine). Те рядко се използват като монотерапия поради страничните си ефекти (седиране и антихолинергично действие). Подходящи са обаче като допълнителна терапия, особено при пациенти с нарушения на съня от симптомите на уртикария.

Втора генерация H1 – рецепторни антaгонисти бяха разработени през последните 15 години и са също толкова ефективни, колкото и препаратите от първо поколение. Съществено тяхно предимство е липсата на значими странични антихолинергични ефекти и такива от страна на ЦНС. Към тях се отнасят cetirizine, levocetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, ebastine и mizolastine.

Антихистамините често се изписват в дози, по-високи от препоръчваните, с цел да се постигне допълнителен противоалергичен и противовъзпалителен ефект, но няма данни в подкрепа на тази практика.

Fexofenadine е уникален препарат от групата на H1-рецепторни антaгонисти, тъй като той е липофобен и не преминава кръвно-мозъчната бариера. Поради това може да се прилага в дози до 360 mg/дневно без риск за седиране.

Desloratadine е активният метаболит на loratadine и е с по-мощни антихистаминови и противовъзпалителни свойства от loratadine. Cetirizine е активният компонент на hydroxyzine със сходни ефекти, но с по-слаб седативен ефект. Levocetirizine е с по-силен и по-бърз ефект от cetirizine при хронична уртикария.

Mizolastine трябва да се прилага много внимателно при пациенти, получаващи инхибитори на цитохром P450(CYP) ензимите, като cimetidine, cyclosporine (ciclosporin) и поради опасност за сърдечни аритмии (удължаване на QT-интервала).

H2-рецепторни антагонисти. Тъй като 15% от хистаминовите рецептори в кожата са H2-тип, H2-рецепторните антагонисти имат добър ефект при някои пациенти с хронична уртикария. Но те не бива да се използват самостоятелно, тъй като почти не повлияват сърбежа. Към тази група препарати се отнасят cimetidine, ranitidine, nizatidine и famotidine.

2. Втора линия на терапия: при невъзможност за постигане на контрол с антихистамини, се предприемат фармакологични (антидепресанти, кортикостероиди, блокери на калциевите канали, левкотриен рецепторни антагонисти) и нефармакологични мерки от втора линия. Има данни, че фототерапията (PUVA – псоралени и ултравиолетова А радиация) повлиява физикалната, но не и контактната уртикария.

Антидепресанти. Трицикличният антидепресант doxepin е мощен антагонист на H1- и H2-рецепторите, като е по-ефективен и с по-слабо седиращо действие в сравнение с diphenhydramine при лечението на хронична уртикария. Тъй като се метаболизира чрез CYP (cytochrome P450) системата, трябва да се прилага с внимание при пациенти, получаващи cimetidine, erythromycin и cyclosporine.

Doxepin е много подходящ при съчетание между хронична уртикария и депресия. Антидепресантната доза варира от 25 до 150 mg/дневно, но при хронична уртикария се препоръчват 10–30 mg/дневно.

Кортикостероиди. Кратки курсове със системни кортикостероиди са показани при тежко изразени уртикариални симптоми и необходимост от бърз и пълен контрол върху заболяването. Те не са удачни за дългосрочна терапия поради развитието на толеранс и множеството странични ефекти.

Левкотриен рецепторни антагонисти. Това са montelukast, zafirlukast и zileuton. Те са ефективни при лечението на хроничната уртикария и при липса на достатъчен ефект от антихистамините. Приложението на тази група препарати при лечението на уртикария е противоречиво, тъй като не всички проучвания са показали добри терапевтични резултати.

Nifedipine. Има съобщения за намаляване на сърбежа и интензитета на обрива след прием на nifedipine, самостоятелно или в комбинация с антихистамини. Предполага се, че механизмът на действие е свързан с модификация на калциевия инфлукс в кожните мастоцити.

3. Трета линия на терапия: показана е при липса на ефект от първа и втора линия на терапия. Често това са пациенти с автоимунна форма на хронична уртикария. При тях се прилагат имуномодулатори, плазмафереза, colchicine, dapsone, albuterol (salbutamol), транексамова киселина, terbutaline, sulfasalazine, hydroxychloroquine и warfarin.

Имуномодулатори. Данните от няколко проучвания показаха, че сyclosporine в доза 3–5 mg/kg/дневно има добър ефект при около две трети от болните с хронична уртикария, които не отговарят на лечение с антихистамини.

По време на терапията с cyclosporine е необходимо да се продължи приемът на H1-рецепторни антагонисти и да се мониторират артериалното налягане и бъбречната функция. Трябва да се имат предвид сериозните странични ефекти на дългосрочното лечение с този медикамент (хипертензия, бъбречна токсичност), както и потенциалната опасност за rebound феномен след прекратяване на приема.

Опитът с други имуномодулатори (tacrolimus, methotrexate, and cyclophosphamide) е по-ограничен, но зачестяват научните съобщения за постигнати добри терапевтични резултати с тях, особено при кортикостероидно-зависима и при рефрактерна уртикария.

IVIG (intravenous immune globulin) е ефективен при лечението на пациенти с тежка рефрактерна автоимунна хронична уртикария, но няма достатъчно данни от контролирани проучвания за приложението им при това състояние. Вероятно IVIG съдържа антиидиотипни антитела, които се конкурират с ендогенните IgG за H1-рецепторите и така блокират освобождаването на хистамин.

Плазмафереза. В литературата са описани шест случая с тежка, резистентна на лечение автоимунна хронична уртикария, при които е постигнато облекчение на симптомите чрез плазмафереза. Тя не е удачна за монотерапия, поради високата цена и невъзможността за предотвратяване на повторното натрупване на хистамин-освобождаващи автоантитела.

Други медикаменти. Dapsonе и/или colchicine могат да бъдат от полза при лечението на уртикария, когато хистологично доминират неутрофилите, но вероятно са най-подходящи при уртикариален васкулит.

Има ограничени данни, че sulfasalazine повлиява и хроничната идиопатична уртикария и уртикарията от натиск, но е най-ефективен при уртикариален васкулит. Hydroxychloroquine е показал обещаващи резултати при лечението на хроничната идиопатична уртикария, както и при хипокомплементния уртикариален васкулит.

Въпреки че beta2-адренергичният агонист terbutaline е изследван при лечението на хронична уртикария, неговата употреба не се препоръчва поради страничните ефекти (тахикардия, тремор, инсомния). Докладвани са и случаи на повлияване от warfarin на ASST-отрицателна хронична уртикария и на ангиоедем, резистентни на антихистамини. (ЗВ)

* Патогенеза на уртикарията

Основните ефекторни клетки при уртикария са мастоцитите. Всички те експресират високоафинитетни IgE рецептори (FceRIs). При формиране на комплекс между IgE и FceRI на мастоцита, към който се свързва алергенът, настъпва дегранулация. Този процес може да се осъществи и чрез редица други механизми.

Ключовият медиатор е хистамин. Освобождават се и предварително формирани цитокини – тумор некротичен фактор (TNF)-a, интерлевкини IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Новосинтезираните от арахидонова киселина медиатори включват PGD2 и левкотриените C4, D4 и E4.

Други механизми, участващи в патогенезата на уртикарията, са IgE-зависим, комплемент-медииран или отлагане на имунни комплекси. Хранителната алергия, както и консервантите и оцветителите в храните нямат съществено значение при развитието на хронична уртикария. Хранителните алергии обичайно предизвикват реакция в рамките на 30 минути след приема на съответния алерген.

Антитиреоидни и антимикрозомални антитела се откриват при 27% от пациентите с хронична уртикария. Установена е и позитивна асоциация между положителния ASST тест и честотата на автоимунни тиреоидни заболявания. Приблизително 19% от пациентите с хронична уртикария имат абнормна функция на щитовидната жлеза. Вероятно тази асоциация е паралелно, но несвързано автоимунно явление.

Предполага се, че Helicobacter pylori, който има имуногенна клетъчна обвивка, играе индиректна роля в етиологията на хроничната уртикария, като понижава имунния толеранс и индуцира формирането на антитела, като анти-FceRI. Federman и сътр. са установили, че е по-вероятно уртикарията да претърпи обратно развитие, когато се постигне успешна ерадикация на H. Pylori.

Има данни, че генетични фактори играят роля в патогенезата на хроничната уртикария. Заболяването е много по-често при родственици от първа линия. При хроничната идиопатична уртикария преобладава носителството на HLA-DR4 and HLA-D8Q. HLA-DR4 се асоциира с автоимунна хронична уртикария.

** ASST (Autologous serum skin test) – автоложен серумен кожен тест, се извършва като проба от серума на пациента, взета когато е налице обрив, се инжектира интрадермално в участък от незасегната кожа на предмишницата. Контролите са физиологичен разтвор и хистамин.

Резултатът е положителен, когато диаметърът на уртиката в областта на инжектиране на серума е с 1.5 mm по-голям от мехурчето в участъка с инжектиран физиологичен разтвор. Чувствителността на теста е 65–81%, а специфичността – 71–78%. При положителен резултат се провежда in vitro тестуване (златният стандарт), който показва освобождаване на хистамин от таргетни базофили и кожни мастоцити от здрави донори.

ASST е полезен и при мониториране хода на хроничната уртикария – положителният резултат показва обостряне на симпотматиката, а отрицателният – ремисия.

Използван източник:

1. Poonawalla T., Kelly B. Urticaria: a review. American Journal of Clinical Dermatology 2009; 10(1):9-21 http://dermatology.adisonline.com

Comments are closed.