• Архив

  • За изданията

  Пре-еклампсия



01/08/2009

Хипертонията засяга 10% от бременните като има различни клинични прояви. Спешните хипертензивни състояния са втората по честота (около 15-20%) причина за майчина смъртност в развитите страни, според обзор в списание American Journal of Health-System Pharmacy (1).

Неконтролираното повишение на артериалното налягане (АН) увеличава риска за сърдечна недостатъчност (СН), мозъчносъдови инциденти и бъбречна недостатъчност (БН) и може да доведе до рестрикция на феталния растеж, преждевременно или мъртво раждане.

Пре-еклампсията е полиорганно заболяване, което се характеризира с повишено АН (>140/90 mmHg) и протеинурия (>300 mg/24 часа), възникнали след 20 г.с. Състоянието се развива по-често при жени с многоплодна бременност, предходна хипертония, диабет тип 2 и нарушена бъбречна функция.

Тежката пре-еклампсия се дефинира като АН >160/110 mmHg и >5 g/24 протеинурия. Симптоми на заболяването са хипертонични кризи, остра бъбречна недостатъчност, мозъчни и зрителни нарушения, белодробен оток и цианоза. За сравнение – гестационната хипертония също се диагностицира след 20 г.с., но при нея липсва бъбречна дисфункция и протеинурия. Стойностите на АН при гестационна хипертония се нормализират в рамките на 12 седмици след раждането.

Еклампсията се характеризира с новопоявили се пристъпи на фона на пре-еклампсия. Състоянието се развива при около 1% от бременните с пре-еклампсия, но може да се прояви и внезапно, без данни за пре-еклампсия. В повечето случаи, еклампсията се проявява през третия триместър на бременността или в първите 48 часа след раждане, макар че са описани случаи на развитие преди 20 г.с. и до 23 ден след раждане.

Увеличение (или новопоявила) се протеинурия и внезапно повишение на AH или развитието на HELLP* синдром (хемолиза, повишени чернодробни ензими и тромбоцитопения) се дефинира като пре-еклампсия на фона на хронична хипертония.

Рискови фактори и клинични белези

Рисковите фактори за развитието на пре-еклампсия включват микросъдово заболяване (например диабет), съдово или съединително тъканно нарушение, хипертония, антифосфолипиден синдром и нефропатия.

Специфичната причина за пре-еклампсия все още е неясна, но се предполага, че роля играе развитието на вазоспазъм, активиране на коагулационната каскада, повишен възпалитепен отговор и исхемия, които засягат почти всички органи.

Намалената чувствителност към ендогенните вазопресори при нормална бременност не се среща при пре-еклампсия. Като резултат, не се развива нормалното увеличение на вътресъдовото пространство и последващото намаление на АН.

Тази група пациентки имат намален вътресъдов обем с развитие на хемоконцентрация поради увреждане на ендотелните клетки и преминаване на телесни течности в интерстициалното пространство (белодробен или мозъчен оток).

Намалена е гломерулната филтрация в бъбреците, както и бъбречният кръвоток. Това може да се прояви с увеличение на пикочната киселина и протеинурия. В резултат на намалената бъбречна перфузия се развива олигурия (диуреза <500 ml/24 часа) с последваща остра тубулна некроза.

Симптомите от страна на ЦНС са: мозъчен оток, кръвоизливи, темпорална слепота и хиперрефлексия. Предвестници на еклампсията са персистиращо главоболие или хиперрефлексия. Екламптичните гърчове обикновено са с продължителност <3 min. Продължителните пристъпи се повлияват от бензодиазепини (lorazepam и diazepam). По време на гърча се регистрират продължителни децелерации на плода, които обикновено се възстановяват след края на пристъпа.

Наличието на хипертензивна енцефалопатия също може да се манифестира с гърчове и коматозно състояние на фона на относително не много високо АН. Хипертензивната енцефалопатия и еклампсията могат да се дължат на синдром на задна левкоенцефалопатия.

По време на проследяването на бременността, повишеното АН трябва да се контролира внимателно, тъй като пре-еклампсията може да доведе до намалена мозъчна перфузия или хиперперфузия с последваща хипертензивна енцефалопатия.

И в двата варианта начален симптом е главоболието. При тези случаи се препоръчва извършването на очна фундоскопия за определяне на тежестта на състоянието. Трябва да се има предвид, че при бременни с еклампсия без данни за енцефалопатия рядко се установяват кръвоизливи в ретината или оток на папилите.

Левкоенцефалопатията е резултат на разрушаване на миелиновата обвивка и често е необратима, макар че са описани случаи на обратимост на заболяването при пре-еклампсия.

Смята се, че левкоенцефалопатията се дължи на остри епизоди на вазогенен оток на бялото мозъчно вещество (основно в задните темпорални, париетални и оксипитални области). При липса на терапия, еклампсията може да е прогресивна и постоянна.

Тромбоцитопенията е един от основните белези на заболяването. Нарушенията в коагулационната каскада могат да доведат до развитието на ДИК синдром.

Необходимо е изследването на кръвна картина, хемостаза, електролити, пикочна киселина, чернодробни ензими, LDH, билирубин, албумин и 24-часова урина за оценка на тежестта на състоянието. При данни за продължително или масивно кървене се изследват aPTT и фибрин деградационните продукти (включително D-димери).

По време на раждането може да се извърши регионална аналгезия/анестезия при тромбоцити >75 000/mm3 при отсъстивето на терапия с Aspirin, антикоагуланти или данни за коагулопатия.

Възможно е регионалната анестезия да се отложи за период от 12 часа след апликацията на профилактична доза ниско молекулен heparin (LMWH) или за 24 часа след пълна доза LMWH.

Прилагането на инфилтративна анестезия (например пудендален блок) крие риск за образуването на хематом. При контраиндикации за регионална анестезия може да се извърши обща анестезия, макар че това крие рискове за хипертензивни отговори по време на интубация и екстубация.

Терапия на пре-еклампсията

Изборът на специфична терапия при пре-еклампсия зависи от тежестта на симптомите, състоянието на майката и плода, прегресията на заболяването, гестационния период и цервикалния статус. Трябва да се има предвид и възможната тератогенност на прилаганите медикаменти.

Диагностицирането на пре-еклампсия след 38 г.с. налага извършването на родоразрешение. Влошаването на състоянието на бременната или развитие на еклампсия след 20 г.с. налага прекъсване на бременността.

Други индикации за родоразрешение при пре-еклампсия са: интраутеринна ретардация на плода; тромбоцитопения; влошена чернодробна или бъбречна функция; персистираща неврологична симптоматика; тежка епигастрална болка гадене или повръщане.

Поведението при бременни с лека пре-еклампсия преди 38 г.с. включва хоспитализация с мониториране на хемодинамиката на майката и плода. Препоръчва се измерването на АН четири пъти дневно. Оценката на неврологичното състояние включва наблюдение за главоболие и/или хиперрефлексия. При лека или хронична хипертония се прилага methyldopa перорално, като могат да се добавят labetalol или nifedipine.

При тежка пре-еклампсия (АН >160/110 mmHg) се извършва задължителна хоспитализация, терапия с антихипертензивни средства и вероятно родоразрешение.

Целта на лечението е да се постигне средно АН <105-125 mmHg. Наличието на тежка остра хипертония с увреждане на таргетните органи (хипертонична криза) повишава риска за миокарден инфаркт, утеро-плацентарна недостатъчност или абрупцио на плацентата.

- Hydralazine e често прилаган артериален вазодилататор, който е ефективен при спешни хипертензивни състояния, свързани с бременността. Началото на действие е 10-20 min, а препоръчителната доза – 5-10 mg i.v. или i.m. на всеки 15 min до максимум 20 mg (при интравенозно) и 30 mg (при интрамускулно приложение). При липсва на повлияване до 20 min е уместно прилагането на друго антихипертензивно средство.

Най-честият нежелан страничен ефект на hydralazine е хипотонията, която може да се дължи на индивидуални фармакогенетични вариации в лекарствения метаболизъм. Други странични ефекти са рефлекторна тахикардия, абрупцио на плацентата, главоболие, палпитации, зачервяване, епигастрална болка и задръжка на течности.

- Labetalol е неселективен, компетитивен бета-блокер и селективен, компетитивен алфа1-адренергичен блокер (съотношение 7:1 съответно). Медикаментът намалява периферното съдово съпротивление и сърдечната честота, без да повлиява периферния, мозъчния, коронарния и бъбречния кръвоток.

Началото на действие при интравенозно приложение е след около 5 min, пикова плазмена концентрация се постига след 10-20 min, a продължителността на действие е до шест часа.

За контрол на повишеното АН при пре-еклампсия, препоръчителната начална доза labetalol е 20 mg бавно интравенозно. По-високи дози могат да доведат до тежка хипотония. Labetalol се предпочита поради липсата на рефлекторна тахикардия, хипотония или повишено интракраниално налягане.

Противопоказан е при съществуваща застойна сърдечна недостатъчност или миокардно заболяване, и трябва да се прилага с повишено внимание при астма.

- Nicardipine е блокер на калциевите канали, който е с доказана ефективност при бременни с пре-еклампсия. Медикаментът дилатира в по-голяма степен периферните кръвоносни съдове и предизвиква в по-малка от nifedipine рефлекторна тахикардия.

Антихипертензивният ефект на nicardipine настъпва до 20 min; прилага се като продължителна интравенозна инфузия с начална доза 5 mg/час. Дозировката може да се увеличи с 2.5 mg/час на всеки 5 min до постигане на намаление с 15% на АН или в максимална доза 15 mg/час. Най-честият нежелан страничен ефект на медикамента е главоболие.

- Na nitroprusside е вазодилататор, чийто ефект се дължи на освобождаването на азотен окис (NO) и намалява едновременно пред- и следнатоварването на сърцето. Има бързо начало (по-малко от 1 min) и кратка продължителност на действие (1-10 min).

При хипертензивни състояния началната скорост на инфузия е 0.2 mcg/kg/min, която може да се увеличи постепенно на всеки 5 min до 10 mcg/kg/min. Най-честите нежелани странични ефекти са рибаунд хипертония, главоболие, палпитации и цианидна токсичност.

Na nitroprusside може да наруши мозъчното кръвоснабдяване с последваща хипертензивна енцефалопатия. Въпреки че в миналото се е считал за първа линия терапия при хипертония при пациенти с исхемично мозъчно увреждане, прилагането на медикамента се избягва поради риск за увеличение на интракраниалното налягане.

Na nitroprussidе не трябва да се използва при болни с повишено интракраниално налягане, левокамерна обструкция или хипотиреоидизъм. При бременни трябва да се прилага само след неуспех от терапията с други медикаменти.

- Бета-блокерите са с ограничено приложение при лечението на тежка пре-еклампсия. Atenolol се свързва с рестрикция на феталния растеж, в резултат на вазоконстрикция. При интравенозното приложение на esmolol са описани случаи на фетален дистрес и брадикардия.

- Диуретиците трябва да се прилагат с повишено внимание при бременни с пре-еклампсия, тъй като те могат да доведат до допълнително намаление на кръвния обем. Други чести нежелани странични действия на диуретиците са хиперурикемия, хипокалиемия и хеморагичен панкреатит. Тази група медикаменти не трябва да се използва при данни за намалена плацентарна перфузия или рестрикция на феталния растеж.

- АСЕ инхибиторите са противопоказани през втория и третия триместър на бременността, поради увеличена заболеваемост и смъртност на плода; могат да се прилагат за корекция на АН в послеродовия период.

- Nifedipine е блокер на калциевите канали, който дилатира бъбречните артериоли и засилва натриурезата. Има ограничено приложение при остра, тежка пре-еклампсия. Увеличава сърдечния дебит и понижава АН без да намалява плацентарния кръвоток.

При сублингвално приложение на медикамента са регистрирани случаи на рязко понижение на кръвното налягане, което е било свързано с исхемични усложнения. Краткодействащите дихидропиридинови калциеви антагонисти са свързани и с рефлекторна тахикардия.

Лекарствените таблетни форми на nifedipine със забавяно освобождаване не са особено ефективни за бързо понижение на АН при спешни хипертензивни състояния. Регистрирани са значими лекарствени взаимодействия на magnesium silfate с nifedipine, което е довело до тежка нервно-мускулна блокада, хипотония и летален изход.

- Magnesium sulfate е средство на избор за превенция и контрол на пристъпите при бременни с тежка пре-еклампсия или еклампсия по време на перипарталния период. Медикаментът предизвиква мозъчна вазодилатация, като неутрализира исхемията, предизвикана от екламптичните епизоди.

Проучването Magpie Trial Collaborative Group, проведено в 33 страни има за цел да установи ефективността и безопасността на инфузията с magnesium sulfate при 10 141 жени с пре-еклампсия. Включени са бременни или родили (до 24 часа след раждането) с АН >140/90 mmHg и белтък в урината >1+. Жените на които е приложен magnesium sulfate са имали с 58% по-нисък риск за еклампсия, в сравнение с контролната плацебо-група. В същата група е отчетена по-ниска честота на абрупцио на плацентата и на майчината смъртност.

Magnesium sulfate се прилага в доза 4-6 g като интравенозна инфузия за период от 20 min, последвано от продължителна инфузия със скорост 2 g/час. Медикаментът се екскретира с урината, като нарушената бъбречна функция повлиява серумните нива.

Таргетната серумна концентрация на magnesium sulfate e 2-3.5 mmol/l. Повишените нива могат да доведат до загуба на сухожилни рефлекси, респираторна депресия, мускулна парализа, респираторен и сърдечен арест.

Доказано е, че медикаментът е по-ефективен от phenytoin и diazepam за купиране на екламптични гърчове. При лека пре-еклампсия, magnesium sulfate се прилага според конкретния клиничен случай.

Belfort и сътр. са изследвали безопасността на magnesium sulfate при лечението на 21 жени с тежка еклампсия. Оценени са ефектите на медикамента в сравнение с nimodipine върху мозъчното перфузионно налягане. Magnesium sulfate е приложен при 12 пациентки в доза 6 g, последвано от 2 g/час като интравенозна инфузия.

Стойностите на церебралното перфузионно налягане са измерени 30 min след началото на терапия. Резултатите показват, че nimodipine увеличава мозъчното перфузионно налягане, в сравнение с magnesium sulfate – ефект, който води до увреждане на мозъчната тъкан. Друго проучване на същите автори доказва предимствата на magnesium sulfate пред nimodipine за превенция на еклампсия.

В многоцентрово изследване върху 1650 жени с тежка пре-еклампсия са приложени nimodipine 60 mg на всеки 4 часа или magnesium sulfate интравенозно до 24 час след раждането. Повишените стойности на АН са контролирани с hydralazine. Първична крайна точка на проучването е била развитие на екламптични клонично-тонични гърчове.

Честотата на екламптичните пристъпи е била по-висока в групата с nimodipine (2.6 срещу 0.8%, р=0.01). Не са регистрирани съществени разлики в общото състояние на новородените между двете групи. В групата с magnesium sulfate се е наложило по-често използване на hydralazine за контрол на АН (54 срещу 45.7%, р<0.001).

Постпартална еклампсия

Съществуват съобщения за развитието на постпартална еклампсия, която се развива до четири седмици след раждането. Рисковите пациентки трябва да се информират за симптоми на заболяването като главоболие, зрителни нарушения и болки в корема, и при нужда да се обърнат за консултация към лекуващия лекар.

Терапията в постпарталния период е същата, както и преди раждането. Прилагат се magnesium sulfate интравенозно и бензодиазепини за контрол на пристъпите. При персистираща хипертония се използват labetalol, nicardipine или hydralazine. Препоръчва се консултация и проследяване от невролог.

Превенция

В указанията на American College of Obstetricians and Gynecologists, ниските дози Aspirin и хранителните добавки с калций не се препоръчват като стандарт за профилактика на пре-еклампсия и еклампсия при всични бременни жени.

Въпреки това, данни от системни обзори показват, че ниските дози Aspirin (75-100 mg дневно вечер) намаляват честотата на преждевременно раждане. За постигане на този ефект, медикаментът трябва да започне да се приема след 16 г.с. непрекъснато до края на бременността.

Наскоро бе публикуван мета-анализ върху 31 клинични проучвания с 32 217 жени с 32 819 новородени, който установи, че антитромбоцитната терапия (Aspirin или dipyridamole) е свързана с намаление на относителния риск за еклампсия, преждевременно раждане и тежки усложнения при раждането (фатален изход на родилката, преждевременно раждане, смърт на плода).

Rumbold и сътр. са изследвали потенциалната роля на антиоксидантната терапия за превенция на пре-еклампсия, което е базирано на презумпцията, че намалението на оксидативния стрес при бременни жени ще намали риск за развитието на заболяването.

Счита се, че повишените плазмени нива на оксиданти като 9-епипростагландин и липидни пероксидази, на фона на намалени количества витамин С и Е, водят до предиспозиция към пре-еклампсия. Антиоксидантите поддържат клетъчния интегритет чрез потискане на реакциите на пероксидация.

Авторите са включили в изследването 1877 бременни в 14-22 г.с., които са приемали витамин С 1000 mg плюс витамин Е 400 IU (n=935) или плацебо (n=942) до периода на раждане. Първична крайна точка на анализа са били развитието на пре-еклампсия, фатален изход, усложнения при новороденото и ниско тегло при раждане.

Резултатите показват липса на сигнификантна разлика между двете групи по отношение на крайния изход. Според авторите, при бременни с недостатъчен прием на калций се препоръчва прилагането на 500 mg елементарен калций дневно, тъй като хипокалциемията влошава хипертонията свързана с бременността.

Обсъждане

Наличните данни сочат, че magnesium sulfate е с доказан ефект за превенция и терапия на пре-еклампсията и еклампсията. Приемът на антитромбоцитни средства и антиоксиданти няма предимство пред плацебо при тази група болни.

За корекция на АН могат да се използва labetalol или nicardipine, които имат предвидим ефект и са безопасни при бременни. Като втора линия антихипертензивна терапия може да се прилага hydralazine, но той е с по-трудно предвидим ефект върху АН и може да доведе до епизоди на тежка хипотония.

След периода на раждане, пациентки с пре-еклампсия и еклампсия трябва да се насочат за наблюдение с цел избягване на евентуалните усложнения. (ИТ)

Изводите за клиничната практика:

Magnesium sulfate е средство на избор за превенция и терапия на пре-еклампсията. Алтернативните антихипертензивни средства осигуряват допълнителни предимства за корекция на АН.

* HELLP е съкращение на Hemolytic anemia, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count

Използван източник:

1. McCoy S. et Baldwin K. Pharmacotherapeutic options for the treatment of preeclampsia. American Journal of Health-System Pharmacy http://www.ajhp.org

Comments are closed.