• Архив

  • За изданията

  Терапия на ХОББ



01/02/2009

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е една от водещите причини за заболеваемост и смъртност, която е свързана със значими здравни, социални и икономически разходи. Въпреки че пълно оздравяване от ХОББ не е възможно, съвременните терапевтични средства и стандарти за лечение могат да осигурят ефективна превенция и повлияване (особено в ранните стадии) на болестта (1).

Според определението на консенсуса GOLD*, „ХОББ е състояние, което се характеризира с ограничен въздушен поток в белите дробове, който може да не е напълно обратим. Заболяването обикновено е прогресивно и е свързано с анормален възпалителен отговор към вредни стимули или газове”.

ХОББ е четвъртата по честота причина за фатален изход в развитите страни, като според прогнози към 2020 тя може да заеме трето място. В САЩ около 12 милиона души страдат от заболяването, а за още 12 милиона се предполага, че имат недиагностицирани симптоми. Годишните разходи, свързани с лечението на заболяването, надхвърлят $42 милиарда (данни за САЩ, 2007), без в тях да се включват финансовите средства за амбулаторни грижи и индиректните икономически загуби.

Предизвиканата от тютюнопушене ХОББ е най-честата форма на хронично белодробно заболяване в света. Честотата на ХОББ в световен мащаб продължава да се увеличава, за разлика от честотата на други хронични заболявания като коронарна болест, инсулт и злокачествени заболявания. Ранното диагностициране на ХОББ е от особена важност за постигането на максимален ефект от терапия.

Патогенеза

ХОББ е прогресивно заболяване, първоначалните симптоми на което не са характерни. Обикновено се развива на средна възраст след продължителна експозиция на вредни частици или газове, когато нормалните защитни и възстановителни функции на белите дробове са непълноценни. Тютюнопушенето продължава да е водеща причина за ХОББ.

Възпалителните процеси играят важна роля в патогенезата на ХОББ. Основно се наблюдават увеличени нива на няколко възпалителни маркери – С-реактивен протеин (CRP), тумор некротизиращ фактор алфа (TNF-alpha), интерлевкин 8 (IL-8) и IL-6. Серумните нива на някои от тези маркери корелират с FEV1, степен на диспнея (оценена по индекса BODE) и честотата на екзацербации.

Налице е и характерно повишение на нивата на левкоцитите в различни отдели на белите дробове, включително неутрофили, макрофаги и Т-лимфоцити (и особено CD8+). Нарушеният баланс на протеазите (еластаза, която разгражда съединителната тъкан) и антипротеази (алфа1-антитрипсин) е отговорен за необратимото увреждане на белодробната тъкан, особено при болни с емфизем.

Оксидативният стрест също играе ключова роля в патогенезата на ХОББ. Балансът оксиданти/антиоксиданти се повлиява от тютюнопушене, възпаление, респираторни инфекции, генетични фактори и начин на хранене.

Дефицитът на алфа-1 антитрипсин (ААТ) е важен генетичен фактор за развитието на ХОББ. ААТ е антипротеаза с протективен ефект върху белодробната тъкан, който се дължи на инхибиране на еластазата. Около 3% от болните с ХОББ имат дефицит на ААТ, като при тях заболяването обикновено се развива на по-ранна възраст.

С прогресиране на ХОББ се развиват характерните патологични промени, които се откриват основно в проксималните и периферните въздушни пътища, белодробния паренхим и пулмоналните съдове. Нарушените възможности за възстановяване и защита водят до развитие на фиброза на малките въздушни пътища. Възстановителните процеси, при наличието на тъканна деструкция, са силно променени и в крайна сметка се развива емфизем (увеличени алвеоларни сакове и структурно увреждане на дихателните бронхиоли).

Ремоделирането на малките въздушни пътища е ключов фактор за развитието на необратимо нарушение на въздушния поток, характерен за ХОББ. Ремоделирането отразява персистиращите промени, които настъпват в структурните компоненти в резултат на възпалителни процеси. Съпротивлението на периферните въздушни пътища се увеличава, което е свързано с обструкция. Отокът и хиперсекрецията на мукус допълнително утежняват съпротивлението и водят до феномена „air trapping”.

Важно е да се знае, че възпалителните промени при ХОББ не са идентични с тези при астма, което обяснява и различните отговори към медикаментозната терапия (например инхалаторни кортикостероиди).

От друга страна, ремоделирането на въздушните пътища при астма може да е свързано с развитието на симптоми на ХОББ с необратима обструкция и бързо намаление на FEV1, което предполага някои общи механизми на двете състояния. Засега не са напълно ясни механизмите, по които ремоделирането на въздушните пътища при астма води до повишен риск за развитие на ХОББ.

Патофизиология

С прогресията на заболяването се влошава диспнеята, първоначално при физическо усилие, а в последствие и в покой. Мукусната хиперсекреция и цилиарната дисфункция са свързани с продуктивна кашлица, често рано сутрин. Физиологичните промени, свързани с влошаването на ХОББ, включват хиперсекреция на мукус, цилиарна дисфункция, обструкция на дихателните пътища, нарушен газообмен, пулмонална хипертония и cor pulmonale.

Вдишването се извършва преди да е настъпило пълно издишване (air trapping). Свръхраздуването най-вероятно е централен механизъм, който директно свързва патофизиологията на ХОББ с важни показатели като физически капацитет, диспнея и качество на живот.

Диагноза

За точното диагностициране на ХОББ е необходимо изключването на астма, застойна СН, кистозна фиброза или туберкулоза.

ХОББ трябва да се обмисля при всеки пациент (особено >40 години), който има един или повече от следните симптоми: персистираща, прогресивна и влошаваща се при физическо усилие диспнея; хронична кашлица, която може да е може да е непродуктивна и интермитентна; хронична продукция на секрети; свиркащи хрипове; рецидивиращ остър бронхит; остри екзацербации на хроничен бронхит.

Диагнозата и стадия на заболяването трябва да се потвърди чрез спирометрия.

Важно за диагнозата е и наличието на хронична експозиция на рискови фактори от околната среда като тютюнопушене, замърсявания на околната среда, професионални вредности. Дефицит на ААТ трябва да се подозира при наличие на симптоми на ХОББ при пациенти <45 години и отсъствие на рискови фактори; при болни с наличието на емфизем в долните лобове; при данни за наличие на заболяването при няколко члена от фамилията.

Спирометрия

Спирометрията е стандарт за диагноза, определяне на стадия и мониториране на заболяването. Указанията за лечение препоръчват спирометрия да се извършва при всички пациенти, които имат рискови фактори за ХОББ, анамнеза за хронично заболяване на белите дробове, хронична кашлица и/или експекторация, диспнея…

Изследването трябва да се извърши преди и след прием на краткодействащи бронходилататори за оценка на степента на обратимост и за изключване на астма.

Съотношението FEV1/FVC служи за преценка на белодробната функция. При болни с ХОББ, FEV1, FVC и FEV1/FVC са удължени, в сравнение с предвиденото (на основата на възраст, пол, височина и раса). Обструкцията се потвърждава когато FEV1/FVC <70%. Напредването на заболяването е свързано с FEV1 <80% от предвиденото; FVC не винаги е намален през ранните стадии на ХОББ.

Терапия на ХОББ

След поставянето на диагнозата, цел на лечението трябва да е облекчаване на симптоматиката, забавяне на прогресията на заболяването, подобряване на физическия капацитет и на общото здравословно състояние, превенция на усложненията, намаление на честотата и тежестта на екзацербациите.

За постигането на тези цели е необходимо мониториране на заболяването, намаляване на рисковите фактори и създаването на терапевтичен план, базиран на тежестта и стадия, както и степента на влияние върху качеството на живота.

Фармакологична терапия

I. Терапия при стадий I-IV

1. Бронходилататорите са ключови за лечението на пациенти с ХОББ в стадий I-IV. Тази група лекарствени средства включва антихолинолитици, бета2-адренергични агонисти и метилксантини. Те увеличават FEV1 чрез релаксиране на гладките мускули във въздушните пътища и се прилагат рутинно (за превенция или облекчаване на симптомите) или като терапия „при нужда” (при персистиращи или влошаващи се симптоми).

Въпреки че бронходилататорите облекчават експириума, намаляват свръхраздуването и диспнеята, и подобряват физическия капацитет, те не могат да забавят влошаването на белодробната функция или да подобрят прогнозата за пациента.

При стадий I, бронходилататорите могат да се използват като терапия „при нужда” за облекчаване на остро настъпили интермитентни симптоми. Бронходилататорите с краткотрайно действие (като albuterol и ipratroprium) могат да се прилагат като монотерапия или като елемент от комбинирана терапия.

Болните с по-напреднали стадии на заболяването имат по-честа и персистираща симптоматика. Задухът е един от най-честита симптоми на ХОББ, но той може да отсъства в ранните стадии на болестта. Трябва да се има предвид, че развитието или влошаването на диспнеята може да са маскирани от промяна (лимитиране) на физическата активно на болния.

С влошаване на заболяването, пациентите могат да се повлияят от бронходилататори с продължително действие. Те се препоръчват като първа линия поддържаща терапия за симптоматична ХОББ. Неблагоприятните странични ефекти на тази група лекарствени средства са предвидими и дозозависими.

Въпреки че могат да се прилагат перорални средства, за предпочитане са бронходилататорите с инхалаторна лекарствена форма. Изборът на бронходилататор или решението за прилагане на комбинирана терапия трябва да се базира на отговора на терапията, наличността и цената на съответния медикамент.

2. Инхалаторните кортикостероиди се използват често в лечението на симптоматична ХОББ. Тази група лекарствени средства инхибират взаимодействието на ацетилхолин с холинергичните М1 и М3 рецептори в гладките мускули на въздушните пътища и жлезите, които контролират бронхоконстрикцията и секрецията на мукус.

Прилагането на краткодействащи инхалаторни антихолинергични средства (като ipratropium) обикновено води до максимална бронходилатация за 1-2 часа, като ефектът може да се задържи за четири часа. Tiotropium (дългодействащ инхалаторен антихилинолитик) осигурява продължителна бронходилатация за >24 часа, като пиковият му ефект е на 3-4 час.

Терапията с tiotropium подобрява сигнификантно белодробната функция, повлиява ефективно степента на диспнея, намалява честотата и тежестта на екзацербациите и подобрява качеството на живот, в сравнение с плацебо или ipratroprium. Продължителният ефект на медикамента позволява дозирането му веднъж дневно, което е удобство за пациентите.

Въпреки че инхалаторните антихолинергични средства се толерират добре в повечето случаи, те трябва да се прилагат с повишено внимание при болни със симптоми от страна на простатата или глаукома. Неблагоприятните странични ефекти са редки, като най-често (10-14%) се развива сухота в устата.

3. Бета2-адренорецепторните агонисти предизвикват бронходилатация чрез увеличаване на продукцията на цикличния аденозин монофосфат (cAMP), който инхибира бронхоконстрикцията. Инхалаторните лекарствени форми са с предимство пред пероралните, поради по-бързото начало на действие и по-малкото странични ефекти.

Краткодействащите бета2-адренорецепторни агонисти (SABA), като terbutaline и albuterol, се използват често като терапия „при нужда” за облекчаване на симптоматиката, поради бързото си начало на действие и осигуряване на ефективна бронходилатация за период от 4-6 шест часа. Terbutaline във високи дози подобрява бронходилатацията при болни с тежка ХОББ и подобрява диспнеята при пациенти с необратимо заболяване.

Дългодействащите бета2-адренорецепторни агонисти (LABA) като formoterol и salmeterol, се препоръчват в стандартите на GOLD за поддържаща терапия и дългосрочна превенция и намаление на симптомите на ХОББ. Те имат по-продължителен ефект от SABA (>12 часа срещу 4-6 часа).

Техния относително дълъг полуживот им позволяват двукратна дневна дозировка, която осигурява дневен и нощен контрол на симптомите при удобен за пациентите начин на приложение. В сравнение с краткодействащите бронходилататори, терапията с LABA води до по-значимо подобрение на симптомите (включително диспнея), по-малко екзацербации и по-малка необходимост от допълнителна медикация.

Освен че осигурява продължителна бронходилатация, терапията с formoterol е свързана с бързо начало на действие – след около 5 min, което е сравнимо с това на albuterol и е по-бързо от това на salmeterol. Пикова бронходилатация настъпва след 60-120 min, а продължителността на действие е >12 часа.

Данни от клинични проучвания сочат, че терапията с formoterol подобрява сигнификантно степента на обструкция, намалява нуждата от SABA и подобрява качеството на живот, в сравнение с ipratroprium или перорален theophylline.

Salmeterol също подобрява значимо степента на бронходилатация и намалява нуждата от допълнителна медикация, което е свързано с по-добро качество на живот. Медикаментът е свързан с по-бавно начало на действие от formoterol (10-15 min срещу <5 min съответно), като пиковата бронходилатация настъпва около два часа след приложението.

Терапията с бета2-адренорецепторни агонисти като цяло се толерира добре. Неблагоприятните странични ефекти са дозозависими и са по-чести при пероралните лекарствени форми, в сравнение с инхалаторите.

Най-често се наблюдават: тахикардия, палпитации, надкамерни аритмии, тремор, нарушение на съня (основно при LABA), хипокалиемия, реакции на свръхчувствителност (уртикария, ангиоедем, обрив и бронхоспазъм). Възможните ефекти върху сърцето трябва да се обсъждат при болни с ХОББ и данни за сърдечни заболявания.

Трябва да се отбележи, че резултати от клинично проучване за ефекта на salmeterol при лечението на астма, сочи малко, но сигнификантно увеличение на свързаната с астма смъртност, в сравнение с плацебо. Данни от малки изследвания показват по-висока честота на тежки пристъпи на астма при високи дози (24 mcg дневно) при formoterol, в сравнение с плацебо, въпреки че досега липсва голямо проучване, което да доказва, че formoterol увеличава свързаната с астма смъртност.

Въз основа на тези резултати, FDA промени лекарствената инструкция на formoterol и salmeterol, която предупреждава за повишен риск за тежка екзацербация на астма и повишен риск за свързана с астма смъртност при продължителен прием на LABA. Важно е да се отбележи, че подобни предупреждения не се отнасят за прилагането на LABA при ХОББ.

4. Метилксантините (aminophylline и theophylline) могат да се прилагат при стадий I-IV на ХОББ, както и за терапия на екзацербациите. Ефективността на theophylline със забавено освобождаване продължава да се използва при ХОББ основно поради ниската си цена. Приложението на тези медикаменти продължава да е противоречиво, поради документирани неблагоприятни странични ефекти.

Theophylline се счита за трета линия терапия, след бета2-агонистите и антихолинергичните средства, поради малкия терапевтичен прозорец, дозозависимите неблагоприятни странични ефекти и необходимостта от мониториране на терапевтичните плазмени концентрации. Като цяло, метилксантините са свързани с риск за фатални предсърдни и камерни аритмии, конвулсии, главоболие, безсъние и гадене.

5. Комбинираната бронходилататорна терапия с бета2-адренорецепторни агонисти, антихолинергични средства и/или theophylline осигурява допълнително подобрение на белодробната функция, в сравнение с монотерапията. Тази комбинация от медикаменти с различен механизъм на действие е с доказан добър профил на безопасност.

Фиксираната комбинация iprotropium/albuterol (два бронходилататора с краткотрайно действие) се използва отдавна при ХОББ. Тя е с предимства при пациенти с интермитентни симптоми, при които се налага терапия „при нужда”. Клинични проучвания доказаха, че комбинирането на дългодействащия антихолинергичен медикамент tiotropium и formoterol (или salmeterol) е по-ефективно от самостоятелното лечението със всеки един от медикаментите.

Проучване на Noord и сътр. показа, че комбинацията от formoterol плюс tiotropium подобрява в по-значима степен белодробната функция (оценена чрез FVC и FEV1), в сравнение със самостоятелното приложение на всеки един от медикаментите. Предимствата са били особено подчертани през деня, когато пациентите са били активни.

Подобрението във FVC може да е показател за намалено свръхраздуване на белите дробове. Тъй като свръхраздуването е по-директно свързано с функционалната активност, диспнеята и физическия капацитет, в сравнение с въздушния поток, подобренията във FVC с комбинирана терапия са по-представителни за отговора от терапията по отношение на функционалния капацитет, в сравнение с подобренията във FEV1.

В проучването на Noord и сътр., пациентите на комбинирана терапия са имали и сигнификантно намаление на използваните „при нужда” медикаменти, особено през деня, което е показател за по-добро повлияване на симптоматиката, в сравнение с монотерапията.

Rabe и сътр. са сравнили предимствата на два режима с комбинирана терапия при болни с умерено тежка форма на ХОББ: formoterol плюс tiotropium срещу salmeterol плюс fluticasone и инхалаторни кортикостероиди. И двете комбинации са били с добра поносимост, като formoterol/tiotropium е довела до сигнификантно подобрение на белодробната функция, в сравнение със salmeterol/fluticasone.

II. Терапия при стадий III и IV

Пероралните и инхалаторните кортикостероиди се използват като допълваща терапия при много специфични ситуации по време на стабилна ХОББ. Въпреки че кратък курс (до две седмици) с перорални кортикостероиди се използва за оценка на потенциален отговор към продължително лечение с кортикостероиди, стандартите на GOLD не подкрепят тази практика.

Натрупаните данни сочат, че това е несигурен предиктор за ефект от терапия. Освен това, не се препоръчва продължителна поддържаща терапия с перорални кортикостероиди, основно поради ограничени данни за клиничен ефект и добре документирани случаи на неблагоприятни странични ефекти.

Мястото на инхалаторните кортикостероиди за лечението на ХОББ е неясно, поради противоречиви данни от клинични проучвания. Тази група лекарствени средства може да доведе до известно подобрение в белодробната функция, въпреки че редица изследвания сочат, че те не са свързани с дългосрочен положителен ефект, особено при леки и умерени форми на заболяването (стадий I-II).

Нови данни от проучването TORCH показаха, че комбинирането на инхалаторни кортикостероиди и LABA забавя сигнификантно влошаването на белодробната функция за период от три години. Указанията на GOLD препоръчват терапия с инхалаторни кортикостероиди (beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone proprionate, mometasone furoate и triamcinone acetonide) за лечение на пациенти с напреднали форми на ХОББ (FEV1 <50%от предвиденото) с периоди на чести екзацербации.

В проучване, което оценява дългосрочните ефекти от терапията с инхалаторни кортикостероиди при болни с тежка форма на ХОББ (стадий III и IV), Burge и сътр. са установили, че приложението на fluticasone propionate увеличава сигнификантно FEV1, намалява честотата на екзацербации и значително забавя влошаването на общото здравно състояние.

Макар да се предполага, че инхалаторните кортикостероиди намаляват честотата на общата смъртност при ХОББ, данните от TORCH не установиха сигнификантно намаление на общата смъртност при прилагане на комбинацията fluticasone propionate плюс salmeterol.

Няколко изследвания при тежи и много тежки форми на ХОББ установиха, че добавянето на инхалаторни кортикостероиди към LABA осигурява подобрение на обективните клинични показатели, в сравнение с монотерапия с всеки един от медикаментите.

Общи препоръки за лечение на ХОББ в стадий I-IV

Освен стъпаловидния подход в лечението на заболяването, съществуват и някои важни общи препоръки. На всички болни с ХОББ трябва да прилага годишно противогрипно ваксиниране, което намалява честотата на сериозни усложнения в тази група с 50%.

Пневмококова ваксина се препоръчва при възраст >65 години, тъй като намалява честотата на пневмония при болни с ХОББ и придобита в обществото пневмококова пневмония в общата популация при пациенти <65 години с тежка белодробна обструкция (FEV1 <40% от предвиденото).

Терапия на екзацербациите при ХОББ

Изострянията на ХОББ се дефинират като остри промени в симптоматиката (кашлица, диспнея и експекторация). Те се развиват по време на естествената еволюция на заболяването и често налагат модифициране на терапията и хоспитализация за по-ефективно лечение.

Екзацербациите имат негативно влияние върху активността на болните, нарушават качеството на живота и са свързани с повишена честота на фатален изход. Въпреки че причините за около една трета от тежките изостряния на ХОББ са неясни, те често се свързват с инфекции на трахеята и бронхите.

Домашното лечение на екзацербациите се състои в увеличение на дозата и/или честотата на прием на краткодействащия бронходилататор. От медикаментите с кратко действие – като първа линия терапия се предпочита SABA.

За подобрение на симптоматиката може да се добави и инхалаторно антихолинергично средство. Антибиотици трябва да се предписват когато утежняването на диспнеята се дължи на гнойна експекторация.

Добавянето на краткодействащи перорални кортикостероиди към бронходилататорите трябва да се обмисли при болни с FEV1 <50%, въпреки че някои лекари ги предписват, когато преценят, че екзацербацията е достатъчно тежка. Комбинираната терапия с перорални кортикостероиди и бронходилататор скъсява времето за възстановяване, подобрява белодробната функция и намалява риска за рецидив на екзацербациите.

Пациентите с изострена тежка ХОББ се нуждаят от хоспитализация за провеждането на ефективна терапия. Показания за болничен прием са: тежка симптоматика, тежка форма на ХОББ, неуспех от първоначалната терапия, значими съпътстващи заболявания и напреднала възраст. В интензивно отделение се превеждат пациенти с тежка диспнея, която не се повлиява от терапията, нарушен ментален статус, персистираща или влошаваща се хипоксемия и хиперкапнея, хемодинамична нестабилност.

Кислородотерапията е основна в лечението на ХОББ в болнични условия. Като бронходилататори се предпочитат SABA. При липса на адекватен или при бавен отговор, се добавят инхалаторни антихолинергични средства.

Метилксантините (theophylline и aminophylline) също се прилагат при тежки екзацербации, макар че използването им в този случай да е противоречиво и с риск за нежелани странични ефекти. Те трябва да се предписват при липса на ефект от краткодействащи бронходилататори.

Прилагането на перорални или интравенозни кортикостероиди също е възможно, тъй като те скъсяват епизодите на екзацербация, въпреки, че предимствата са краткосрочни, а продължителната терапия е свързана с повишен риск за нежелани странични ефекти. Апаратна вентилация се използва при болни с тежка ХОББ и остра дихателна недостатъчност за намаляване на заболеваемостта и болничната смъртност. (ИТ)

* GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) е консенсус, одобрен от American Thoracic Society, European Respiratory Society, Canadian Thoracic Society и National Institute for Clinical Excellence

Използван източник:

1. Fromer L. et Cooper C. A review of the GOLD guidelines for the diagnosis and treatment of patients with COPD Int J Clin Pract 62 (8): 1219-1236 http://www.blackwellpublishing.com/ijcp_enhanced/default.asp

Може да Ви бъде интересно още

  1. Denufosol tetrasodium

Comments are closed.