• Архив

  • За изданията

  Антифосфолипиден синдром и бременност



01/06/2007

Артериална и венозна тромбоза, както и патология на бременността, са най-честите усложнения на антифосфолипидния синдром (АФС), според публикуван през март обзор в списание Nature Clinical Practice Rheumatology (1).

Поради ограничените познания за етиологията и патогенезата на синдрома, лечението основно е фокусирано върху антикоагулантната терапия. Медикаменти като acetylsalicylic acid (ASA) и heparin (както и комбинация между тях) се използват като емпирично средство при бременни с АФС.

Клинични симптоми като клапни аномалии на сърцето, тромбоцитопения и кожни прояви (livedo reticularis), предполагат различни патогенетични механизми. Изследвания върху опитни животни показват, че АФС е автоимунно, тромботично заболяване с ключово участие на активираната система на комплемента. Тези данни, както и установените възпалително-медиирани увреждания на плацентата, предполагат прилагането на противовъзпалителна терапия.

АФС (известен още и като синдром на Hugh) се характеризира с рецидивиращи тромбози (артериални и/или венозни), и с повишена патология на бременността (ранен и късен спонтанен аборт, прееклампсия), които са свързани с умерени и повишени нива на антифосфолипидни антитела (антитела към кардиолипин, бета2 гликопротеин – бета2GP-I, или лупусни антикоагуланти).

Най-често с патогенезата на заболяването са свързани антителата срещу бета2GP-I (известни още като аполипопротеин Н) и протромбина. Около 20-40% от пациентите със системен лупус еритематозус (СЛЕ) имат антифосфолипидни антитела, но по-малко от половината от тях са с АФС.

Приблизително половината от болните с АФС имат и СЛЕ, а при една четвърт от жените със спонтанен аборт се диагностицира АФС. Преди въвеждането на терапията с heparin за лечение на бременни с АФС, честотата на спонтанен аборт бе >50%; в момента тя е <20%.

1. Механизми на медиираното от антифосфолипидните антитела увреждане.

Няколко механизма обясняват клиничните прояви, свързани с развитието на АФС. Тези антитела активират ендотелните клетки и моноцитите, което е свързано с протромботична активност, характеризираща се с експресия на адхезионни молекули и тъканни фактори.

За активирането на ефекторните клетки и предизвикването на тромбози, комплексите антифосфолипидни антитела/бета2GP-I взаимодействат с рецептори на повърхността на клетките (Toll-like или annexin II) за активиране на сигналната каскада.

След експозиция на антифосфолипидните антитела, тромбоцитната агрегация се ускорява. Бета2GP-I димерите, свързани с антифосфолипидните антитела върху тромбоцитите, взаимодействат с аполипопротеин Е рецептора за активирането на тромбоксан, който улеснява тромбоцитната агрегация.

Тромбозите в плацентата и другите съдови области се индуцират от антифосфолипидни-антитяло медиирани взаимодействия с annexin A5 върху фосфолипидната повърхност на трофобласта и нарушават нормалните механизми на фибринолиза. In vitro опити сочат, че антифосфолипидните антитела променят матурацията и инвазивността на трофобластните клетки, което нарушава формирането на плацентата.

Макар че всички тези данни предполагат увеличен риск за инфертилитет при жени с високи нива на антифосфолипидни антитела, първичният стерилитет не е характеристика на АФС. Показателен за това, че тромбофилията не е основен патогенетичен механизъм е и фактът, че приложението на антитромботична терапия при бременни с АФС е с частичен успех за превенция на спонтанен аборт.

2. Възпалителни механизми. Въпреки че специфичната реактивност на антифосфолипидните антитела е от важно значение за техния ефект, все още не са напълно ясни патологичните механизми на плацентарното и фетално увреждане.

При опити върху животни с индуцирани чрез антифосфолипидни антитела аборти е установено участието на C3 и C5 фактори на комплементната система за тъканното увреждане. Интактната регулация на комплемента изглежда е от особена важност за поддържането на нормална бременност. Дефицитът на регулатори на активирането на комплемента води до интраутеринна смърт на плода.

Тези данни сочат, че неконтролираното активиране на системата на комплемента води до спонтанен аборт, дори при липса на антифосфолипидни антитела. Предполага се, че свързването на антифосфолипидните антитела към трофобласта води до нарушено активиране на комплементната система, причиняващо възпалително увреждане на плацентата.

Опити върху животни показват, че при АФС усложненията на бременността се предизвикват повече от възпалителни, отколкото от тромботични механизми.

Блокирането на комплементната касакада in vivo с C3 инхибитор, моноклонално антитяло срещу С5, или С5а рецепторен антагонист, намалява честотата на спонтанни аборти при опитни животни. Дефицитът на С3, С5 или С5а рецептори води до резистентност към фетално увреждане от антифосфолипидни антитела.

3. Усложнения при бременната и плода. Профилактиката на усложненията на АФС включва идентифицирането на рисковете за бременната и плода, включващи предхождащи тромбози и спонтанни аборти, наличие на органно увреждане и на съпътстващ СЛЕ.

Пациентките с АФС са с повишен риск за ранно появила се тежка прееклампсия и хемолиза, повишени чернодробни ензими и HELLP синдром. Те могат да се развият още в 15-20 г.с. и да прогресират бързо, което да наложи прекъсването на бременността по медицински показания.

Феталните тромбози са редки, но увреждането на плода най-често се дължи на плацентарна недостатъчност, рестрикция на растежа (обикновено се диагностицира след 20 г.с.), намалени околоплодни води и малка по размер плацента.

Патологични проучвания върху увредена плацента показват разнообразни съдови и възпалителни промени, свързани с тромбози и инфаркти, както и повишени нива на IgG и бета2GP-I. Децата на майки с АФС обикновено се развиват нормално след раждането, като най-честото усложнение е леко забавяне на говорното развитие (предимно при момчета) при деца на пациентки със СЛЕ.

4. Терапия на антифосфолипидния синдром при бременни:

- антикоагулационна терапия. Комбинираното приложение на нефракциониран heparin (НФХ) и ниски дози ASA намаляват риска за спонтанен аборт при >50% и е свързано с раждане на жив плод в 70-80% от случаите. Смята се, че подобрената преживяемост на плода се дължи и на по-стриктното проследяване на бременността и подобрените неонатални грижи при тази група пациентки.

Резултати от сравнително малки клинични проучвания (с 25-50 пациентки) показват, че приложението на НФХ в доза 5 000-10 000 IU два пъти дневно в комбинация с ниски дози ASA (70-81 mg/ден), при наличие на повече от един спонтанен аборт, свързан с антифосфолипидни антитела със или без предхождащ тромбемболизъм, намалява рисковете за усложнения. При пациентки с предхождащ тромбемболизъм трябва да се прилагат нискомолекулни хепарини (НМХ) в доза 1 mg/kg два пъти дневно.

Рискът за спонтанен аборт при асимптоматични бременни с наличие на антифосфолипидни антитела, които не са имали предхождащ спонтанен аборт, е неясен. Тъй като те са с повишен риск за тромбемболизъм, антикоагулантната профилактика трябва да продължи до третия месец след раждането. Пациентки, които получават орални антикоагуланти преди забременяването, трябва да прекратят терапията поради риск за тератогенност.

В повечето случаи днес се предпочитат НМХ поради сходна ефективност с НФХ, но по-малък риск за странични ефекти. Най-често се предписва enoxaparin два пъти дневно в дози 0.5 mg/kg (профилактична доза) или 1 mg/kg (терапевтична доза). За контрол на терапията се използва aPTT, но трябва да се има предвид, че лупусните антикоагуланти го удължават. Поради това, дозировката по-често се определя от активността на антифактор Xa. При липса на лупусни антикоагуланти, аРТТ трябва да се поддържа в границите 2-3 пъти над нормата.

Текущите стандарти за лечение препоръчват при жени с анамнеза за спонтанен аборт в следствие на АФС да се добавят ниски дози ASA (50-100 mg/ден). Въпреки това, резултати от повечето клинични проучвания сочат минимален протективен ефект от добавянето на ASA към антикоагулантната терапия с хепарини. Ниските дози ASA теоретично имат протективен ефект върху плацентарната функция.

- имуномодулираща терапия. При бременни с АФС рядко се предписват prednisone и други имуномодулиращи средства, макар че prednisone се използва при наличие на активен СЛЕ. Резултати от проучване при пациентки със или без СЛЕ, които са лекувани с prednisone 40 mg дневно или heparin (10 000 IU два пъти дневно през 6-8 г.с. и намалени на 2000 IU два пъти дневно) едновременно с ниски дози ASA (81 mg), показват еднаква честота на живородени в двете групи, като майчините усложнения са били по-чести в групата с prednisone.

Данните от няколко неконтролирани проучвания не подкрепят приложението на кортикостероиди при бременни с антифосфолипидни антитела, освен ако не са с активен СЛЕ. Има и съобщения за опити за лечение с интравенозни имуноглобулини, но без значим успех.

- терапия на тромбоцитопенията. Намаленият брой тромбоцити може да се дължи на прееклампсия, HELLP синдром, плацентарна недостатъчност, влошен АФС, активен СЛЕ или идиопатична тромбоцитопенична пурпура. Къснопоявилата се тромбоцитопения, която се среща и при нормална бременност, е честа при пациентки с АФС и е белег за повишен риск за увреждане на плода. От друга страна, хепарин-индуцираната тромбоцитопения е рядко усложнение, което налага прекратяване на терапията с heparin само при наличие на антитела.

Терапията на тромбоцитопенията (<50 000) при бременни с АФС се състои в контрол на кръвното налягане, прилагане на интравенозни имуноглобулини и ранно родоразрешение.

- превенция на феталното и плацентарно увреждане с heparin. Плацентите на бременни с АФС имат белези на възпаление. Противовъзпалителните ефекти на heparin се изразяват в повлияване на функцията на инфламаторните клетки чрез превенция на левкоцитната адхезия, инфилтрация и тъканно увреждане. НФХ блокират клетъчната адхезия, инициирана от Р-селектин и L-селектин. НМХ инхибират натрупването на левкоцити, адхезията им към ендотелните клетки и извънсъдовата им акумулация.

Хепарините намаляват увреждането, предизвикано от антифосфолипидните антитела, чрез промяна на свързването им с фосфолипидите на таргетните клетки; ограничават свързването на бета2GP-I към фосфолипидите и директно намаляват продукцията на възпалителни медиатори.

Антикомплементните им ефекти са известни отдавна и се изразяват в потискане на активирането на системата на комплемента на различни нива – класически, алтернативен и краен път, чрез инхибиране на свързването на С1b към имунните комплекси и взаимодействие с реакциите на С4 с С1с, и С2.

Хепарините могат да блокират формирането на С3 конвертазата и да потиснат формирането на мембраноатакуващ комплекс. Активирането на комплемента участва в индуцираното от антифосфолипидните антитела фетално увреждане.

НМХ имат протективен ефект при бременни с АФС поради инхибиране на комплементната каскада.

В момента се извършват клинични проучвания, които имат за цел да установят доколко циркулиращите продукти от системата на комплемента могат да се използват като предиктори за усложнения при бременни с АФС. (ИТ)

За допълнителна информация:

В Медицинска база Dанни http://mbd/protos.bg можете да прочетете следните статии

Бременност и системен лупус еритематозус. MD, 2007, бр. 2 март

Клиничен случай: тромбоендартеректомия при анти-фосфолипиден синдром. MD 2007, бр. 1, февруари

Клиничен случай: инфаркт на слезката при антифосфолипиден синдром. MD 2006, бр. 8 октомври

Използван източник:

1. Girardi G., Lockshin M., Salmon J. The antiphospholipid syndrome as a disorder initiated by inflammation: implications for the therapy of pregnant patients. Nat Clin Pract Rheumatol 2007; 3 (3): 140-147 http://www.nature.com/ncprheum/archive/index.html

Изводите за клиничната практика

- антифосфолипидният синдром се характеризира с тромбози и повишен риск за патологична бременност, което е свързано с наличието на антифосфолипидни антитела

- профилактиката и терапията с нефракциониран или нискомолекулни хепарини, в комбинация с ниски дози ASA, намаляват риска за спонтанен аборт

- при опитни животни, усложненията по време на бременността се предизвикват предимно от комплемент-медиирани възпалителни реакции, отколкото от тромбоза

- терапията с heparin при опитни животни намалява активирането на комплемента и има протективен ефект за усложненията, индуцирани от антифосфолипидните антитела

- протективният ефект на хепарините по отношение на акушерските усложнения при жени с антифосфолипиден синдром може би се дължат и на противовъзпалителните им ефекти

Comments are closed.