• Архив

  • За изданията

  Тъканната локализация на TNF-alpha – потенциална терапевтична цел при субакутeн кожен лупус еритематозус



01/06/2006

Тумор-некротизиращият фактор-алфа (TNF-alpha)* се експресира in situ в рефрактерните на лечение кожни лезии при субакутния кожен лупус еритематозус (SCLE), показаха резултатите от проучване на Zampieri и сътр., публикувани през април в списание Annals of the Rheumatic Diseases (1).

Проучването потвърди, че при пациентите със SCLE епидермалните клетки (кератиноцитите) в кожните лезии са отговорни за локалната продукция на TNF-alpha в сравнение с незасегнатите участъци при същите пациенти.

Тъканната локализация на TNF-alpha участва в патогенезата на заболяването, което представлява потенциална терапевтична цел за лечение на SCLE, смятат авторите.

Изследвани са били проби, получени чрез биопсия на кожни лезии и на здрава, фотозащитена кожа на пациенти със SCLE. Болни с други възпалителни и неопластични лезии на кожата са били контролни случаи.

In situ eкспресията на TNF-alpha е била доказана с имунохистохимични методи. Не е била открита връзка между серумната концентрация и експресията на проинфламаторния медиатор в лезиите, въпреки че при всички пациенти със SCLE са били измерени повишени серумни нива на TNF-alpha.

Авторите са наблюдавали дермална лимфоцитна инфилтрация в лезиите с преобладавне на CD3+ T лимфоцитите, при липса на CD19+ B. CD1а експресията е била силно редуцирана в засегнатите места, в сравнение с фотозащитените участъци на кожата. Директната имунофлуоресценция на лезиите е показала отлагане на IgG, IgM, C3 на границата дерма-епидермис.

Всички пациенти са били лекувани с конвенционална системна терапия (антималарийни средства, имуносупресори и thalidomide), като 66.6% от получавалите thalidomide са развили периферна невропатия.

TNF-alpha се локализира главно в епидермиса на кожата като за кератиноцитите се смята, че участват активно в локалната му продукция. Серумното ниво на TNF-alpha се свързва с активността на заболяването, без да се открива връзка между него и интензивното му натрупване в засегнатите части.

SCLE се характеризира с дисеминирани псориазиформени лезии (папулосквамозна форма) и ануларни/полициклични еритеми (ануларна форма), които се лекуват локално (фотопротектори със слънцезащитен фактор – SPF+30, локални кортикостероидни препарати) и системно (антималарици**, thalidomide***, имуносупресори) в 75% от случаите се постига пълен отговор, но при 25% ремисията е частична или са резистентни на лечението.

Въпреки добрите резултати от лечението на SCLE с TNF-alpha антагониста thalidomide (пълна ремисия при 92.3% и частичен отговор при 4.6%), неговото приложение е силно ограничено поради нежеланите странични действия като тератогенност и невротоксичност. Резултатите от проспективно проучване показаха, че 50% от лекуваните развиват тежка периферна сензорна невропатия след около средно 10 месеца (2).

Имуномодулаторите показват добра ефективност

- Локалната терапия с tacrolimus**** крем 0.1% е ефективна алтернатива за терапия на тежки рефрактерни кожни лезии при пациенти с лупус еритематозус, показаха резултатите от проучване (3).

В изследването са участвали 12 болни с тежки кожни увреждания, рефрактерни на стандартната терапия, от които шестима – с дискоиден лупус (DLЕ), четирима – със субакутен кожен лупус (SCLE) и двама със системен лупус (SLE).

Пациентите са получавали локално tacrolimus 0.1% за най-малко шест седмици, като ефективността на лечението е била оценявана от лекарите, от самите болни и с помощта на фотографски изображения.

11 пациенти са завършили участието си в проучването, тъй като един случай с DLЕ е преустановил лечението си поради кожни странични реакции – залющване и чувство за парене.

При шестима от болните (54.5%) е било постигнато видимо подобрение, при един – лека ремисия на лезиите по лицето, докато при четирима e липсвала промяна.

При двама от групата със SCLE (50%) е настъпила значима регресия на кожните лезии, докато при другите двама не е имало подобрение.

В групата с DLЕ, двама са имали известно подобрение, един минимално подобрение и при двама е липсвал отговор.

При участниците със SLE е регистрирано значимо намаление на екстензивния фоточувствителен обрив.

- Pimecrolimus**** 1% крем има добър профил на ефективност и безопасност за лечение на пациенти с рефрактерен на останалата терапия DLЕ, показаха резултатите от отворено и неконтролирано фаза 2 клинично проучване (4).

Поради методиката на изследването, тези данни трябва обаче да бъдат потвърдени от рандомизирано двойно сляпо, плацебо контролирано проучване, смятат авторите.

Участвали са 10 пациенти (90% жени) със средно тригодишна анамнеза за DLЕ с тежки лезии, които при 40% от болните са били резистентни на прилаганата преди това локална или системна терапия.

След лечението с pimecrolimus 1% крем, аплициран два пъти дневно за период от осем седмици, в цялата група е било установено подобрение, оценено с кожни биопсии, проведени в началото и в края на проследяването.

Регистрирано е било и значимо намаление с 52% на скора за клинична тежест на измененията (от 6.1 +/- 1.4 точки преди терапията на 2.9 +/- 1.5 точки след нея, р=0.005). Подобрение с 46% (р=0.008) е било постигнато и в качеството на живот на пациентите (използвана скала: 0=без подобрение, 100=максимално).

Пациентите са дали следните оценки на лечението с pimecrolimus: изразено подобрение, според 50% от отговорите, умерен ефект – 40% и леко подобрение – 10%.

Лечението е било с добра поносимост – нежеланите странични реакции в местата на прилагане са били леко зачервяване и сърбеж, който са отзвучали спонтанно.

Биологичните модулатори на имунния отговор се свързат с лупус-подобни симптоми

Инхибиторите на TNF-alpha са нов клас медикаменти, които значимо подобряват симптомите, функционалното състояние и качеството на живота; индуцират ремисия и намаляват уврежданията при хронични възпалителни и ревматични заболявания.

Проблемът е, че някои лекувани с представители на този клас пациенти развиват подобни на лупус кожни прояви и/или повишени титри на антинуклеарни (ANA) антитела и антитела към двойноверижната ДНК (анти-dsDNA), като нежелана странична реакция. В специализираната литература са описани клинични случаи на анти-TNF alpha лекарствено-индуциран системен лупус еритематозус или на лупус-подобен синдром (5, 6, 7, 8).

Това повдига въпроса какво е участието на TNF-alpha в патогенезата на лупус-подобния автоимунитет – като медиатор или като протектор?

Химеричното анти-TNF-alpha антитяло infliximab***** не води до нежелани странични реакции, свързани с повишаване на клиничната активност на SLE, въпреки наблюдаваното увеличаване на титъра на анти-dsDNA и на антикардиолипинови антитела, показаха резултатите от отворено клинично проучване (9).

Профилът на ефективност и безопасност на infliximab е бил изследван при общо шест пациента с умерено активна форма на SLE и значимо повишени нива на проинфламаторния цитокин TNF-alpha, който се смята, че участва в патогенезата на заболяването. Четирима от участниците са били с клиника на лупусен нефрит, а трима – с артрит. Infliximab e прилаган като добавъчно средство, като болните са получавали терапия с имуносупресори (azathioprine или methotrexate).

Единствената значима странична реакция е била инфекция на пикочните пътища, възникнала при трима от пациентите (50%), която при един от тях е била съпроводена от бактериемия с Escherichia coli.

Повишаването на анти-dsDNA антитела и антикардиолипинови антитела не е било съпроводено от понижаване на серумния комплемент или от съдови инциденти.

Активността на заболяването е намаляла по време на лечението. При всичките пациенти с артрит е настъпила ремисия и състоянието се е изострило 8-11 седмици след последната инфузия на infliximab. При участниците с нефрит – протеинурията е намаляла значимо една седмица след началото на лечението, като след осем седмици е било постигнато понижение на изходната стойност с най-малко 60%, което се е запазило трайно до края на проследяването (поне няколко месеца).

Поради настъпилото подобрение на възпалителните компоненти на SLE, авторите препоръчват провеждането на допълнителни клинични изследвания. Какво е мястото на анти-TNF-alpha терапията с биологични модулатори на имунния отговор при лупус остава неуточнено. (КП)

* TNF-alpha е първичен проинфламаторен медиатор, който при захващането си върху клетъчната повърхност, стимулира отделянето на други медиатори на възпалението, както и на цитокини – сигнализатори при множество клетъчни функции като: пролиферация, активация, миграция и апоптоза.

Повишено съдържание на медиатора е установено в серума и в кожните лезии на болни с LE, регистрирана е и корелация на концентрацията му с клиничната картина на заболяването.

TNF-alpha се продуцира основно от няколко типа клетки: левкоцити, Т-лимфоцити, антиген-представящи клетки, включително в кожата – Лангерхансовите клетки.

** Антималарийните средства се прилагат поради имуномодулиращите им ефекти: блокират хемотаксиса на еозинофилите, миграцията на неутрофилите и потискат комплемент-зависимата реакция антиген-антитяло. Hydrochloroquine e средство на първи избор. Chloroquine (Resochin на Bayer) e втора линия терапия – регистриран е в България. Препоръчва се да се прилага в доза <3.5 mg/kg/ден за избягване на риска за очна токсичност (ретинопатия). Обикновено антималариците постигат ефект за 4-6 седмици.

*** Thalidomide при кожни прояви на LE намалява активността на TNF-alpha и инхибира ангиогенезата. Прилага се в начална доза 100 mg/ден, с която се постига ремисия за около 2-12 седмици, след което дозата се намалява до поддържаща 25-50 mg/ден. Препаратът не е регистриран в България http://www.fda.gov/cder/news/thalinfo/default.htm

**** Макролидите tacrolimus и pimecrolimus са инхибитори на калциневрина – те оказват своето въздействие чрез инхибиране на фосфатазната активност на ензима калциневрин като по този начин възпрепятстват дефосфорилацията и транслокацията на нуклеарен фактор за активиране на Т-лимфоцитите, който от своя страна определя транскрипцията на гените за определени лимфокини и цитокини (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF-alpha, IFN-gamma, GM-CSF).

Двата медикамента имат имуномодулаторни и антиинфламаторни свойства. Одобрени са за лечение на атопичен дерматит при възрастни и деца над две години. Pimecrolimus 1% cream (Elidel на фирма Novartis) е регистриран в България.

Допълнителна информация за показанията и предупрежденията за тяхното прилагане: Атопичен дерматит. MD 2006, бр. 2/март:11-13 http://mbd.protos.bg

***** Infliximab (Remicade на Centocor и Shering-Plough) е регистриран в България (www.bda.bg). Представлява анти-TNF-alpha химерично мише-човешко моноклонално антитяло. Този медикамент е одобрен за приложение при ревматоиден артрит и болест на Crohn в Северна Америка и ЕС, като е регистриран и за приложение при активен анкилозиращ спондилит, плакатен псориазис и псориатичен артрит.

Използвани източници:

1. Zampieri S., Alaibac M., Laccarino L., et al. Tumour necrosis factor is expressed in refractory skin lesions from patients with subacute cutaneous lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65:545-548 http://ard.bmjjournals.com

2. Briani C., Zara G., Rondinone R. et al. Thalidomide neurotoxicity. Prospective study in patients with lupus erythematosus. Neurology 2004; 62:2288–90 http://www.neurology.org

3. Lampropoulos C., Sangle S., Harrison P. et al. Topical tacrolimus therapy of resistant cutaneous lesions in lupus erythematosus: a possible alternative. Rheumatology 2004 43(11):1383-1385 http://rheumatology.oxfordjournals.org

4. Tlacuilo-Parra A., Guevara-Guti?rrez E., Guti?rrez-Murillo F. et al. Pimecrolimus 1% cream for the treatment of discoid lupus erythematosus. Rheumatology 2005 44 (12):1564-1568

5. Shakoor N., Michalska M., Harris C., Block J. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy. Lancet 2002; 359: 579-80 http://www.thelancet.com

6. Klapman J., Ene-Stroescu D., Becker M., Hanauer S. A lupus-like syndrome associated with infliximab therapy. Inflamm Bowel Dis 2003; 9 (3):176-8 http://www.ibdjournal.com

7. Ali Y., Shah S. Infliximab-induced systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 2002;137(7): 625-6

8. Debandt M., Vittecoq O., Descamps V. et al. Anti-TNF-alpha-induced systemic lupus syndrome. Clin Rheumatol 2003; 22 (1):56-61

9. Aringer M. Graninger W., Steiner G., Smolen J. Safety and efficacy of tumor necrosis factor alpha blockade in systemic lupus erythematosus: an open-label study. Arthritis Rheum 2004;50:3161–9 http://www.interscience.wiley.com/cgi-bin/jhome/76509746

Comments are closed.