• Архив

  • За изданията

  Нови подходи за фармакологична и интервенционална терапия на стабилната стенокардия



01/10/2007

Новите антиангинозни средства като метаболитни и йонни модулатори предлагат допълнителни възможности за успешно медикаментозно лечение на стабилната стенокардия, според статия, публикувана в списание Heart (1).

Стабилната стенокардия (стабилната ангина пекторис – САП, stable angina pectoris -SAP) е една от най-често срещаните форми на исхемичната болест на сърцето. Засяга 2-5% от населението на възраст от 45 до 54 години и 10-20% от хората на възраст 65-74 години. Води до 2-3% летални изходи на година.

САП е симптом на миокардна исхемия с фиксирана атеросклеротична коронарна стеноза, която пречи на адаптацията на коронарната перфузия към повишените кислородни нужди.

Терапевтичните цели включват: облекчаване на ангинозните симптоми, потискане или забавяне на прогресията на заболяването, профилактика на бъдещите сърдечни събития (миокарден инфаркт) и подобряване на преживяемостта.

Три групи стандартни медикаменти за антиангинозна фармакологична терапия- бета-блокери, блокери на калциевите канали (с изключение на краткодействащите дихидропиридини) и нитрати с удължено действие – подобряват функционалния капацитет и намаляват честотата на ангинозните симптоми. Те се използват за лечение на симптомите на исхемия.

Три други групи медикаменти – антитромбоцитни средства (acetylsalicylic acid – ASA, clopidogrel при противопоказания за прилагането на ASA), статини (основно atorvastatin) и АСЕ инхибитори се свързват с подобряване на прогнозата при САП. Те са средства за профилактика на сърдечносъдовите усложнения при САП.

Антитромбоцитните средства (ASA, clopidogrel) се прилагат за профилактика на сърдечносъдовите усложнения и леталния изход при всички форми на исхемична болест на сърцето.

Бета-блокерите са средство на първи избор за дълготрайно лечение на САП. Те намаляват симптомите на миокардна исхемия главно поради техните негативни инотропни ефекти – забавената сърдечна честота удължава диастолата и това води до подобряване на коронарната перфузия. Бета-блокерите инхибират и освобождаването на ренин от юкстагломеруларния апарат.

Приложението им е особено показано при пациенти след миокарден инфаркт или със сърдечна недостатъчност.

Противопоказанията за прилагане на бета-блокери включват: значима дисфункция на синусовия и атривентрикуларния възел (сърдечен блок), хипотония, декомпенсирана сърдечна недостатъчност и тежка бронхоспастична белодробна болест.

Честотата на сърдечната смърт и миокардния инфаркт не се различава значимо при терапия на САП с бета-блокери или с блокери на калциевите канали (относителен риск RR 0.97, p=0.79), но бета-блокерите намаляват честотата на ангинозните пристъпи на седмица и водят до по-малко странични действия, които са причина за преустановяване на терапията, показа мета-анализ на резултатите от клинични проучвания при пациенти със САП (3).

Блокерите на калциевите канали (CCB) предлагат предимството да са метаболитно неутрални и могат да се прилагат при пациенти със захарен дибает. Подходящи са също така и при случаи с ХОББ. Те са средство на първи избор при вазоспастична ангина.

Страничните ефекти на конвенционалните средства – намаляване на системното съдово съпротивление, коронарна вазодилатация, негативен инотропен ефект, допълнително влошаващи дисбаланса между кислородната доставка и нуждата на миокарда, наложиха нови средства в лечението на хроничната САП.

Медикаменти, повлияващи миокардния метаболизъм

Метаболитните средства (метаболитните модулатори) имат антиисхемична активност, която не зависи от сърдечната честота, артериалното налягане и миокардния контрактилитет.

Те действат като модулатори на ключови ензими на бета-окислението и протектират миокарда, модифицирайки неговите енергийни субстрати. Тези нови лекарствени средства балансират кислородните нужди чрез оптимизиране на метаболизма в митохондриите (4).

Антиисхемичните медикаменти, които действат предимно по метаболитен път, повишават исхемичния праг поради оптимизирано усвояване на кислорода. Те са подходящи като допълнителна терапия към стандартните антиангинозни лекарствени средства.

Показани са и при пациенти, при които конвенционалните хемодинамични антиангинозни средства индуцират симптоми на хипотония, неподходяща брадикардия или засилват сърдечната недостатъчност (4).

Trimetazidine* подпомага утилизацията на глюкозата от миокардната клетка, което представлява по-икономичен път на генериране на енергия в условия на исхемия отколкото е използването на свободните мастни киселини.

Приложението му се свързва с:

– намаляване на честотата и продължителността на ангинозните пристъпи – редуциране на ангинозните пристъпи на седмица и намален среден прием на нитрати на седмица

– повишаване на общия праг на натоварване – удължаване на времето до поява на депресия на ST от 1 mm (критерий за исхемия) и на времето до поява на ангина

Триметазидин с модифицирано освобождаване е подходящ за лечение на ангина при пациенти с хипертрофична кардиомиопатия и аортна стеноза, тъй като антиисхемичното му действие не е модулирано от вазодилатация.

При болни със стабилна стенокардия и придружаваща еректилна дисфункция може да се прилага със sildenafil, за разлика от нитратите.

Ranolazine** е антиисхемичен медикамент, който подобрява стенокардната симптоматика и намалява нуждите от нитроглицерин, без да има значим ефект върху хемодинамичните параметри. Той инхибира късния натриев поток към миокардиоцитите, предотвратявайки вътреклетъчното му натрупване и последващото калциево натоварване.

Смята се, че е парциален инхибитор на окислението на свободните мастни киселини (само в условия на повишени нива при исхемия). Вероятно има сходен молекулярен механизъм на действие с триметазидин. Дългосрочният профил на безопасност на ranolazine е непотвърден, но се изследва от намиращи се в ход клинични проучвания.

За разлика на терапията с бета-блокери и блокери на калциевите канали, индуцираното от ранолазин подобрение в диастолната дисфункция настъпва без намаляване на систолната функция.

Може да води до постурална хипотония поради алфа-блокиращо действие, гадене и удължаване на QT-интервала, неасоциирано с torsades de pointes.

Няма данни, че trimetazidine и ranolazine подобряват прогнозата при САП, но медикаментите, които подпомагат утилизацията на глюкозата за сметка на потиснатия метаболизъм на свободните мастни киселини, са от полза при пациентите с ИБС.

Модулатори на йонните канали

Ivabradine* блокира селективно и специфично f („funny“ – „необичайни“, „странни“) каналите в кардиомиоцитите на синусовия възел – свързва се с вътреклетъчната част на f-каналите. Не засяга другите сърдечни йонни потоци (5).

Спонтанната електрическа пейсмейкърна активност на синоатриалния (SA) възел e контролирана от f-йонния (If) поток. Ivabradine е единственият инхибитор на f-каналите в синусовия възел, който е одобрен за прилагане в клиничната практика.

Препоръчва се за лечение на САП в указанията на Европейското дружество по кардиология (ESC) за поведение при това състояние от 2006 година при непоносимост към бета-блокери (IIa, B) (6).

Инхибирането на йонния поток през f-каналите води до потискане на симпатикусовия тонус и на образуването на цикличен аденозинмонофосфат и по този начин до:

– забавяне на сърдечната честота (и то толкова по-значимо, колкото тя е по-висока)

– намаляване на кислородните нужди на миокарда без негативен инотропен ефект

Бета-блокерите, ретардните калциеви антагонисти и ivabradine забавят сърдечната честота (брадикардни средства) и това води до намаляване на работата на миокарда и съответно – на кислородните му нужди. Вследствие на това се повишава исхемичният праг при натоварване (удължава се времето до достигане на ST-депресия от 1 mm по време на работен тредмил тест, както и времето до появата на лимитираща ангина).

Ivabradine няма нежеланите странични действия на бета-блокерите (включително негативни инотропни ефекти), не води до развитието на толеранс или до феномена на „рибаунд“ при преустановяване на приема му. Не повлиява миокардния контрактилитет, проводимостта и дължината на QT-интервала.

Удължава времето до достигане на депресия на ST от 1 mm при физическо натоварване, с подобни на монотерапията с amlodipine или atenolol антиангинозни ефекти – намаляване на болковите епизоди с две трети.

Увеличава ударния обем на сърцето (подобрява сърдечния дебит и коронарния кръвоток), противодейства на влошаването на функцията и на ремоделирането на лявата камера.

Медикаментът предлага ясна терапевтична полза за широк диапазон болни със САП, включително за тези с противопоказания за прилагане на бета-блокери или блокери на калциеви канали. Ефектът му върху преживяемостта все още е неустановен.

Води до дозозависими очни светлинни ефекти, които се дължат на въздействието му върху f-каналите на ретината. Противопоказан е при първично заболяване на синоатриалния (SA) възел.

Nicorandil** има двойно действие – активира отварянето на АТФ-зависимите К канали, което води до релаксация на гладката мускулатура и коронарна вазодилатация, като също така е донор на азотен окис. Спада към групата на активаторите на К-канали (potassium channels oppeners).

Препоръчва се в европейските указания от 2006 година за лечение на САП при непоносимост или неефективност на монотерапията с бета-блокери (I, C) (6).

Лечение с nicorandil или с метаболитни средства може да се прилага при пациенти с кардиален синдром Х (IIa, C), според ESC (6).

Резултатите от проучването IONA, включващо 5126 болни, показаха, че добавянето му към стандартна антиисхемична терапия редуцира сърдечната смъртност със 17%, миокардния инфаркт или хоспитализацията поради ангинозен пристъп (7).

Инхибиторина rho-киназата и донори на азотен окис

Fasudil** е инхибитор на rho-киназата. Блокирайки активността на тази вътреклетъчна сигнална молекула, намалява гладкомускулния контрактилен отговор. Подобрява снабдяването на миокарда с кислород.

Приемът му удължава времето до достигане на депресия на ST от 1 mm, но не води до намаляване на честотата на ангинозната симптоматика или на нуждите от нитрогрицерин.

Molsidomine* е донор на азотен окис, който редуцира при САП ангинозните пристъпи и нуждата от нитроглицерин. Този ефект е дозозависим, но може да доведе до хипотония като страничен ефект.

Аортокоронарното байпасиране или перкутанната коронарна ангиопластика са подходящи при болни с висок риск за възникването на миокарден инфаркт или при случаи с остатъчна или рекурентна ангина, въпреки прилаганата медикаментозна терапия.

Независимо от тези мерки, 5 до 10% от пациентите продължават да имат ангинозна симптоматика и не могат да извършват обичайна физическа активност без гръдна болка от исхемичен произход.

При случаите с рефрактерна ангина се прилагат редица алтернативни процедури, като ползите са най-добре доказани при хирургичната лазерна трансмиокардна реваскуларизация.

Хирургичната лазерна трансмиокардна реваскуларизация има за цел да подобри доставката на оксигенирана кръв до исхемичните зони на сърцето с помощта на изкуствено създадени постоянни трансмурални ендомиокардни канали.

Данни от проучвания показват, че процедурата намалява честотата и тежестта на ангинозните симптоми, увеличава толеранса към физическо натоварване и подобрява качеството на живот на пациентите. Механизмите, с които се обяснява този благоприятен ефект, са неоангиогенеза и сърдечна денервация.

Трансмиокардната реваскуларизация има добър профил на ефективност и безопасност при паценти със систолна дисфункция, поради което се смята, че може да има място и в лечението на застойната сърдечна недостатъчност. Освен по хирургичен път, серията от каналчета може да се създаде и чрез перкутанна техника.

Усилената външна балонна контрапулсация повишава артериалното налягане и ретроградния аортен кръвоток по време на диастола. Маншетите се стягат около крака на болния, което позволява преразпределение на кръвотока от долните крайници към таза по време на диастола (имитира острия хемодинамичен ефект на аортната балонна контрапулсация).

Механизмът на полезно действие на метода не е изяснен, но се смята, че подобряването на ендотелната функция и освобождаването на растежни хормони води до създаването на коронарна колатерална циркулация.

Този метод е противопоказан при аортна регургитация или периферна съдова болест, като проучваниятa за оценка на неговата ефективност (удължаване на времето за депресия на ST-сегмента и възстановяване на дефекта в миокардната перфузия) засега са твърде ограничени.

Данни показват, че процедурата е успешна при пациенти с кардиален синдром Х, които имат тежка гръдна болка поради миокардна дисфункция без видими прояви на атеросклероза.

Стимулацията на гръбначния мозък се използва за овладяване на стенокардна симптоматика от 1985 година насам, като до момента е приложена при над 2000 пациенти. В епидуралното пространство се имплантира електрод на нива от С7 до Th1, свързан с изпращащ електрически импулси генератор, разположен подкожно в ляв епигастриум. Системата наподобява пейсмейкър, като с нея се предизвикват парестезии в зоната на ирадиация на ангинозната болка.

Методът е успешен и при пациенти с кардиален синдром Х. Има протективен ефект срещу исхемични аритмии при животински модели на миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност.

Повлияването на ангинозната симптоматика вероятно се дължи на подобряване на миокардния кръвоток в следствие на спиналната стимулация. Забавянето на синусовата честота и понижаването на систолното артериално налягане също могат да обяснят антиангинозните и антиаритмичните ефекти на този метод.

Намаляването на миокардната исхемия може да се дължи не на директна невростимулация, а по-скоро на подобрена коронарна колатерална циркулация в следствие на повишената физическа активност след намаляване на болковата симптоматика.

При болни с рефрактерна ангина, спиналната стимулация удължава времето за депресия на ST-сегмента, намалява честотата на ангинозните пристъпи и нуждата от нитроглицерин. При около 1% се наблюдават свързани с процедурата епидурални хематоми и инфекциозни усложнения.

Изводите за клиничната практика

Антиангинозните средства с брадикарден ефект (бета-блокери, калциеви антагонисти, ivabradine) намаляват сърдечната честота и систолното артериално налягане (бета-блокери и калциеви антагонисти), което води до:

– намалена работа на миокарда

– по-късно достигане на исхемичния праг

– увеличаване на работния капацитет

Бета-блокерите се свързват и намаляване на риска за миокарден инфаркт.

Антиангинозните средства с метаболитен ефект (trimetazidine) индуцират преминаване от използване на свободните мастни киселини за енергийни нужди към глюкозна утилизация. Подобряват метаболизма в митохондриите. Не променят сърдечната честота и систолното артериално налягане, но повишават исхемичния праг поради оптимизирано усвояване на кислорода.

Метаболитните модулатори са подходящ избор при рефрактерни на конвенционалната терапия пациенти и/или при случаи, при които стандартните антиангинозни средства индуцират симптоматична хипотония, неподходяща брадикардия или засилват сърдечната недостатъчност.

Терапевтичната стратегия при САП, освен фармакологично лечение, включва и различни интервенции за реваскуларизация на миокарда.

При всички пациенти с ИБС трябва да се контролират свързаните със стила на живот сърдечносъдови рискови фактори (спиране на тютюнопушенето, физическа активност, намаляване на теглото), да се осигури контрол на артериалната хипертония (с прицелно ниво на артериалното налягане <130/80 mmHg) и да се назначи профилактична терапия с антитромбоцитни средства.

Д-р Олберк ИБИШЕВ

* ivabradine (Corlentor) и trimetazidine с модифицирано освобождаване (Preductal MR) на Les Laboratoires Servier са регистрирани в България

** nicorandil, ranolazine и fasudil, не са регистрирани от ИАЛ

Клас на показанията:

Клас I: процедурата или лечението трябва да се проведе, тъй като ползата от него чувствително надхвърля риска

Клас IIa: извършването на процедурата или въвеждането на лечението е подходящо, тъй като ползата от него надвишава риска, въпреки че са необходими допълнителни проучвания в тази област

Клас IIb: може да се обсъжда извършване на процедурата или провеждане на лечението , въпреки че допълнителни изследвания върху по-широк кръг пациенти и наличието на повече данни би улеснило решението

III: Процедурата или лечението не трябва да се провежда, тъй като не е от полза и дори може да бъде увреждащо

Степен на доказателственост:

А: данни от множествени рандомизирани проучвания или мета-анализи и разнообразна извадка на рисковата популация

В: данни от единични рандомизирани или нерандомизирани проучвания и по-ограничена извадка на рисковата популация

С: много ограничена извадка на рисковата популация или препоръката е на базата на мнения на експерти и докладвани клинични случаи

Използвани източници:

1. Ben-Dor I., Battler A. Treatment of stable angina. Heart 2007; 93: 868-874 http://heart.bmj.com

2. Gibbons R., Abrams J., Chatterrjee K. et al. ACC/AHA 2002 guidelines update for the management of patients with chronic stable angina – summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients with Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 2003, 41: 159-168 http://www.sciencedirect.com/science/journal/07351097

3. Heidenreich P., McDonald K, Hastie T., et al. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999;281:1927–36 http://jama.ama-assn.org

4. Раев Д. Метаболитен подход в терапевтичната стратегия за лечение на исхемичната болест на сърцето: I. Стабилна стенокардия. Българска кардиология 2006,1: 66-72 http://free.bglot.com/cardioBG/EUhandbooks/12_Spisanie_01_2006.pdf

5. Sulfi S. Timmis A. Ivabradine – the first selective sinus node If channel inhibitor in the treatment of stable angina. Int J Clin Pract. 2006; 60(2): 222–228 http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1448693

6. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341-1381 http://www.escardio.org/NR/rdonlyres/16E8EA50-50AA-467E-B53E-C55E83F05D8A/0/guidelines_Angina_FT_2006.pdf

7. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the impact of nicorandil in angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002;359:1269–75 http://www.thelancet.com

Comments are closed.