• Архив

  • За изданията

  Фармакологично лечение на диабет тип 2



01/10/2007

Обединените указания на Американската диабетна асоциация (ADA) и на Европейската асоциация за изучаване на диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) от 2006 година (1) препоръчват при всеки новодиагностициран пациент с диабет тип 2, заедно с промяната в стила на живот, да се започне перорална терапия с metformin.

Назначаването на metformin не трябва да бъде отлагано докато промяната в стила на живот (загуба на тегло и повишена физическа активност) изчерпят своите възможности да контролират адекватно гликемията.

Ако промяната в стила на живот и монотерапията с metformin не могат да осигурят добър гликемичен контрол, трябва да се добави втори антидиабетен медикамент, като все още липсва единно становище, кое да бъде това средство. Изборът се определя от серумното ниво на HbA1c, като при стойности под 8.0% може да бъде включен и трети перорален медикамент.

Заместителната терапия с инсулин трябва да се има предвид при поддържане на ниво на гликирания хемоглобин >8.5% или при симптоми на хипергликемия.

Metformin е средство на първи избор от пероралните антидиабетни лекарства.

Стандартното лечение на диабет тип 2 трябва да започва с този медикамент, ако няма противопоказания за неговото прилагане като например бъбречно увреждане. След назначаване на лечението, дозата на metformin трябва да бъде титрирана за период от един до два месеца до достигане на максимално ефективна и толерирана доза.

Действието на metformin върху периферната инсулинова резистентност, инфламаторните маркери и съдовата функция е по-малко изразено, в сравнение с тиазолидиндионите. Бигванидинът има по-благоприятен ефект върху теглото от инсулиновите сенситайзери или инсулиновите секретагози (медикаментите, които усилват инсулиновата секреция), което го прави подходящ първи избор при случаи с наднормено тегло или затлъстяване.

Metformin доказа, че намалява нивото на HbA1c с 1.5-2.0%, в зависимост от прилаганата доза, като не води до наддаване на тегло или до хипогликемия. Резултатите от мащабното проучване UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показаха при лекуваните с него пациенти значимо намаляване на общата смъртност (36%), смъртността свързана с диабета (42%), намаляване на честотата на миокардния инфаркт с 39% и на всички свързани с диабета усложнения с 32%.

За разлика от това, при лекуваните успоредно със сулфонилурейни препарати или с инсулин участници не са установени значими промени в тези клинични резултати, независимо от постигнатото сходно подобрение в гликемичния контрол.

След достигане на максимално ефективната и толерирана доза на бигванидина и при продължаващ незадоволителен контрол, се препоръчва включването на следващ антидиабетен медикамент с различен механизъм на действие за постигане на гликемичните цели (при ниво на HbA1c >7%, въпреки лечението с промяна в начина на живот и metformin).

Metformin води до повишен риск за лактатна ацидоза (0.03 случая на 1000 души), когато се прилага при пациенти с налични противопоказания. Абсолютните противопоказания за неговото приложението са: бъбречна недостатъчност (повишен серумен креатинин), застойна сърдечна недостатъчност и хронично чернодробно заболяване поради риска за намален чернодробен метаболизъм на лактатната киселина.

Хроничната терапия с този медикамент може да доведе до дефицит на витамин B12 поради малабсорбция. Добавките с калций могат да възстановят абсорбцията на B12, но до момента не се препоръчва прилагането им с тази цел.

Сулфонилурейните препарати (СУП) затварят панкреасните калиеви АТФ канали и по този начин водят до усилване на инсулиновата секреция. Те намаляват нивото на HbA1c с около 1.5%, в зависимост от прилаганата доза.

Тъй като неадекватната бета-клетъчна функция е основната причина за развитието на хипергликемията при диабет тип 2, то инсулиновите секретагози играят важна роля в контрола на кръвната глюкоза.

Лечението със СУП, поради ендогенната хиперинсулинемия, крие риск за хипогликемии – медикаментите glipizide и gliclazide имат относително кратък полуживот, докато glimepiride и glibenclamide (glyburide) имат 24-часово действие и се свързват с допълнително повишен риск за хипогликемия.

Поради относително най-ниския риск за хипогликемия, gliclazide се смята за най-подходящия СУП при пациенти с намалена бъбречна функция.

Бързодействащите инсулинови секретагози (глиниди – repaglinide и nateglinide), поради по-кратката продължителност на действие (средно 0.5-2 часа), се свързват с по-нисък риск за хипогликемия в сравнение със СУП. Поради това, тези медикаменти могат за бъдат прилагани и при пациенти с намалена бъбречна функция.

Repaglinide осигурява контрол на постпрандиалните пикове на кръвната глюкоза (възстановяват ранната хранително-медиирана фаза на инсулиновата секреция), като се взима от пациента само прeди прием на храна („има хранене – има таблетка, няма хранене – таблетката се пропуска“). Този медикамент не може обаче да стимулира допълнително инсулинавата секреция при пациенти, получаващи максимални дози СУП.

Медикаментите, които директно усилват инсулиновата чувствителност, от групата на тиазолидиндионите – rosiglitazone и pioglitazone (инсулинови очувствители или сенситайзери) не само че понижават гликемията, но подобряват съдовата функция и възпалителната среда при диабет тип 2.

Тези лекарства намаляват циркулиращите проинфламаторни цитокини (TNFа, IL6), които промотират инсулинова резистентност и повишават нивото на адипонектина. Смятат се за подходящ избор в ранните стадии на заболяването.

Тиазолидиндионите активират PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) гама рецепторите в адипозната тъкан – PPARg агонисти. Те предизвикват преразпределение на тъканните триглицериди от висцералната (метаболитно активна) към подкожната мастна тъкан (метаболитно неактивна) и поради това понижават нивата на циркулиращите СМК (в резултат на намалената липолиза).

Поради своя понижаващ висцералните триглицериди ефект, този клас медикаменти намалява чернодробното съдържание на липиди при неалкохолна стеатоза, развиваща се при затлъстяване и инсулинова резистентност. Тиазолидиндионите се свързват обаче с хепатотоксичност, поради което прилагането им налага контрол на чернодробните показатели.

За разлика от metformin, PPARg агонистите могат да бъдат използвани при пациенти с намалена бъбречна функция и имат по-добра стомашночревна поносимост.

Водещото нежелано странично действие на тиазолидиндионите (TZD) е задръжката на течности (отоци, диснея и лека хемодилуция) и наддаването на тегло (вследствие на усилената диференциация на адипоцитите и складирането на триглицериди в подкожната област, както и на задръжката на течности).

Могат да причиняват или да влошават застойната сърдечна недостатъчност (СН) при някои пациенти. Свързват се с повишен риск за костни фрактури при жени след менопаузата.

При започване на терапия с rosiglitazone или pioglitazone, както и при увеличаване на дозировките им, е необходимо стриктно проследяване на пациентите за симптоми на сърдечна недостатъчност (значително наддаване на тегло, диспнея, отоци). При проява на симптоми на СН е наложително включването на допълнителна терапия (диуретици) или намаляване/прекратяване на лечението с TZD.

Приложението им е противопоказано при чернодробна недостатъчност, както и при СН функционален клас III и IV по NYHA. Прилагането им при пациенти с повишен риск за СН или със СН ФК I и II по NYHA трябва да бъде предпазливо.

Когато пероралната терапия не може да осигури адекватен гликемичен контрол както в началото, така и с течение на времето, обикновено се преминава към комбинирана терапия за постигане на целите. Комбинираната терапия може да бъде по-ефективна, тъй като повлиява различни патофизиологични нарушения при хората с диабет тип 2.

Показанията за инсулиново лечение при диабет тип 2 са:

- невъзможност за постигане на добър гликемичен контрол, въпреки оптималното лечение с диета, физическа активност и максимални дози комбинирана терапия с перорални антидиабетни средства

- влошаване на контрола поради вторично изчерпване на пероралните антидиабетни средства

- интеркурентно заболяване; предстояща голяма хирургична интервенция

- противопоказания за прилагане на перорални антидиабетни средства; бременност и лактация

- хора с поднормено тегло и тежки симптоми на хипергликемия или с кетонурия

- при пациенти с анти-GAD антитела (Latent Autoimmune Diabetes in Adulthood – LADA, латентен автоимунен диабет при възрастните), който се смята за подтип на диабет тип 1

Предложеният в новите, обединени указания на ADA и EASD алгоритъм за започване на инсулинова терапия и за адаптиране на дозите при пациенти с диабет тип 2(1).

Инсулинът намалява нивата на НbА1с с 1.5-2.5%, като подобрява и липидния профил. Терапията с него се свързва с наддаване на тегло (около 2-4 kg) и с повишен риск за хипогликемия.

Комбинираното прилагане на инсулин-пестящ перорален антидиабетен препарат (metformin) и базален инсулин може да предложи по-добър дългосрочен гликемичен контрол от монотерапията с инсулин, при по-малко наддаване на тегло и намален риск за хипогликемия.

Комбинираното прилагане на екзогенен инсулин и тиазолидиндион увеличава риска за задръжка на течности и появата на застойна сърдечна недостатъчност, поради което не е разрешено в страните от Европейския съюз.

Нормалната секреция на инсулин от панкреаса се състои от две компоненти:

1. постоянно ниско ниво на секреция (базална секреция) за потискане на глюкозната продукция между храненията и през нощта

2. пикове от по-високи нива на секреция в отговор на повишаването на кръвната глюкоза след нахранване (постпрандиална секреция)

Терапията с базален инсулин е стратегия, която има за цел да наподоби базалната компонента на нормалната инсулинова секреция от панкреаса, която – в комбинация с перорални антидиабетни средства – да подпомогне постигането на целите за гликемичен контрол.

Екзогенни инсулини, които понастоящем се прилагат за заместване на базалната секреция са: интермедиерният човешки NPH (neutral protamine Hagedorn) инсулин и дългодействащите инсулинови аналози – инсулин detemir и инсулин glargine.

Тези инсулини потискат чернодробната глюконеогенеза в периодите между храненията и през нощта. Този ефект вероятно може да намалява инсулиновата резистентност, свързана с диабет тип 2.

За разлика от NPH, дългодействащите инсулинови аналози нямат пикова активност, поради което се свързват с по-малък риск за хипогликемия, особено през нощта.

Ползи от инсулиновата терапия при диабет тип 2

Инсулинолечението помага за коригиране на двата подлежащи патогенетични механизми, отговорни за прогресирането на диабет тип 2, като нарушена инсулинова секреция и инсулинова резистентност.

Въз основа на данните от изследвания на животински модели и на пациенти с диабет, се предполага, че глюкозната токсичност, дължаща се на хипергликемията, води до инсулинова резистентност и бета-клетъчна дисфункция, които се наблюдават при диабет тип 2.

При животински модели, хроничната хипергликемия показа, че намалява бета-клетъчната маса посредством индуцирането на апоптоза. In vitro проучвания, използвали човешки бета-клетки, показаха, че дори леката, краткосрочна хипергликемия нарушава глюкозо-стимулирания инсулинов отговор.

Данни посочиха също така, че хипергликемията повишава инсулиновата резистентност и обратно – подобряването на гликемичния контрол повлиява благоприятно инсулиновата чувствителност. Предполага се, че хипергликемията влошава инсулиновата резистентност посредством down-регулация на транспортната система на глюкозата.

В редица проучвания, инсулиновата терапия бе свързана със степенувано подобряване на инсулиновата секреция при пациенти с диабет тип 2, вероятно в резултат на понижаването на хипергликемията. Някои изследвания демонстрираха също така подобряване на инсулиновата чувствителност след започване на инсулинолечение при популация с диабет тип 2.

При пациенти с диабет тип 2 се препоръчва и краткосрочно влючване на инсулин по време на периоди на метаболитна декомпенсация, като състояния на остро заболяване, стрес, предстояща голяма хирургична интервенция, с цел да се постигне регулация на кръвната глюкоза. Инсулинът при тези случаи може да бъде да прилаган в допълнение на пероралните антидиабетни средства за период от няколко дни до няколко седмици. Бременността също е показание за временно преминаване на инсулинова терапия.

За допълнителна информация:

Янкова Д. Алгоритъм за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. ДокторD 2006, бр. 4/зима: 32-35

Павлова К, Ибишев И. Нови указания за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. MD 2007, бр. 1/февруари: 20-23

Янкова Д. Патофизиологична база за фармакотерапия на диабет тип 2. MD 2007, бр. 1/февруари: 23-25

Използван източник:

1. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006, 49:1711-1721

http://www.springerlink.com/content/24j1675h2p72636v/fulltext.pdf

Comments are closed.