• Архив

  • За изданията

  Метаболитен синдром



01/03/2001

Какво е инсулинова резистентност?

Нарушен биологичен отговор към екзогенен или ендогенен инсулин. Терминът инсулинова резистентност не трябва да се приравнява с понятието Синдром на инсулинова резистентност (Синдром Х, Метаболитен синдром).Има и други инсулинрезистентни състояния (като поликистозен овариален синдром, бременност, пубертет, терапия с глюкокортикоиди), които могат да не включват всичките клинични и лабораторни черти на Синдром Х.

Невъзможност на инсулина да води до обичайните си биологични ефекти в концентрации, които са ефективни при нормалните индивиди.

Отклонение, при което главните таргетни тъкани – скелетни мускули, чернодробни клетки и адипоцити (главно в интраабдоминалната област) не могат да използват ефективно инсулина.Обичайно това отклонение предшества диабет тип 2. Предполага се, че поради възникващата „относителна“ хипергликемия, бета-клетките увеличават секрецията на инсулин с цел да поддържат глюкозната хомеостаза и това води до „компенсаторна“ хиперинсулинемия.

Инсулиновата резистентност предшества диабет тип 2 в продължение на години.По време на пресимптомната фаза нивото на кръвната глюкоза остава нормално, но за преодоляване на периферната инсулинова резистентност и поддържане на глюкозната хомеостаза в кръвта има по-висока концентрация на инсулин от физиологичната. Когато инсулиновата резистентност достигне до определено критично ниво, то – от момента, в който бета-клетките не могат повече да отговарят на повишените инсулинови нужди – започва да намалява и толерансът към глюкозата. След като хронично придружаващата хиперинсулинемия не е в състояние повече да компенсира повишената инсулинова резистентност, кръвната глюкоза започва да расте прогресивно и, когато достигне до определено ниво, диабет тип 2 се изявява клинично.

Диабет тип 2, следователно, не е изолирано нарушение на глюкозния метаболизъм – той е компонент на Синдрома на инсулинова резистентност и представлява процес на постепенно автозадълбочаване на нарушенията в глюкозната хомеостаза, преминаващи схематично през два стадия:

1. Първи стадий на преобладаваща инсулинова резистентност на мускулите и намалено периферно усвояване на глюкозата поради относителен инсулинов недостиг – по-изразено е нарушението в нивата на постпрандиалната гликемия в сравнение с гликемичните нива на гладно

2. Втори стадий на пробладаващ секреторен дефект на бета-клетките и инсулинова резистентност на черния дроб с повишена продукция на глюкоза от хепатоцитите (глюконеогенеза) – по-изразено е нарушението в гликемичните нива на гладно в сравнение с постпрандиалната гликемия

Пациентите с диабет тип 2 развиват значима хипергликемия на гладно едва когато бета-клетките не могат повече да компенсират мускулната резистентност към инсулин-стимулираното отстраняване на глюкозата от кръвта.

Изводите за клиничната практика:

Откриването на инсулиновата резистентност на по-ранна възраст е специфично предимство при потомството на тип 2 диабетни пациенти. Минималният модел може да бъде полезен при високорисковите семейства, но проблемът е в неговата сложност. За да се използват в клиничната практика като скрининг, техниките за измерване на инсулиновата чувствителност изискват по-нататъшно опростяване, унифициране и достъпност. Днес те се прилагат само за научни цели, в клинични и епидемиологични проучвания.

Кандидат-причините за Синдром на инсулинова резистентност

Интензивни изследвания in vivo при хора и животински модели на диабет, както и in vitro на клетъчни култури показаха, че при инсулинова резистентност има намалено инсулин-медиирано усвояване на глюкозата от мускулните клетки и понижена инсулин-стимулирана инхибиция на хепаталното производство на глюкоза.

При хората с инсулинова резистентност дефектът се изявява главно чрез намаляване на:

- складирането на глюкозата като гликоген в скелетните мускули и черния дроб

- клирънса на глюкозата от кръвта и окисляването (превръщането й в енергия) в миоцитите.

Спектроскопски анализи с нуклеарен магнитен резонанс (НМР) потвърдиха, че индивидите с инсулинова резистентност имат намалена синтеза на мускулен гликоген в сравнение с нормалните контроли, като нарушението вероятно се дължи на дефект в гликоген-синтетазата.

При хора с интраабдоминално затлъстяване (доказано с НМР и КТ), повишено съдържание на интрамиоцелуларни липиди (установено биопсично) и с инсулинова резистентност (определена в условия на хиперинсулинемичен еукламп) се наблюдава променена морфология на миоцитите:

– намалена капилярна плътност

– повишен дял на „белите“ или „гликолитични“ миофибри, които се свързват с намалена чувствителност към инсулина, за сметка на „червените“ или „оксидативни“ миофибри.

Предполага се, че водещото нарушение в мускулите е блокиране на трансмембранния транспорт на глюкозата, като причината за това е потискане на транслокацията на инсулин-чувствителния транспортер (GLUT-4). Отделно може да има и дефект в гликоген-синтетазата.

Проучвания показаха, че както хроничната хипергликемия per se (“глюкозна токсичност”), така и повишените плазмени нива на свободни (не-естерифицирани) мастни киселини – СМК (“липотоксичност”) редуцират инсулин-стимулирания трансмембранен транспорт на глюкозата чрез потискане на транслокацията на GLUT-4 от цитоплазмата към повърхността на миоцитите. Причините за нарушенията в интрацелуларните пост-рецепторни сигнални пътища, както и отговорните биохимични дефекти остават все още неизяснени.

„Мистерията“ има генетични и придобити компоненти, като водещи са генетичните детерминанти и на второ място се намесват различни предразполагащи фактори на околната среда (Таб.1)

Кое е първично –„яйцето“ или „кокошката“?

Инсулиновата резистентност e централен ключов фактор, който свързва абдоминалното (висцералното) затлъстяване с намаления глюкозен толеранс/диабет тип 2, артериалната хипертония, дислипидемията, отклоненията в коагулацията и ускорената атерогенеза (Синдром Х).

Някои автори смятат, че отговорното първично нарушение е затлъстяването (генетично-детерминирано или хранително-предизвикано), а инсулиновата резистентност и следващата я хронична хиперинсулинемия са „физиологични“ компенсаторни механизми, които чрез стимулиране на симпатикусовата нервна система се стремят да увеличат симпатико-медиираната адаптивна термогенеза и да възстановят енергийния баланс чрез ускоряване на метаболитните процеси.

Според тази хипотеза, променената активност на симпатоадреналната система е ефекторната връзка между затлъстяването, инсулиновата резистентност и патологичните прохипертензивни и проатерогенни ефекти на Метаболитния синдром.

Наблюдения при хора (здрави контроли и пациенти с диабет тип 2) по време на хиперинсулинемичен еукламп в присъствие на липиди и хепарин потвърдиха, че повишаването на плазмената концентрация на СМК компетативно и доза-зависимо намалява инсулин-стимулираното поемане на глюкозата на 2-ия час с максимален ефект на 6-ия час, като успоредно с това се увеличава и оксидирането на липидите. При плазмени нива на СМК по-високи от 1000 мг/дл мускулите отказват напълно да използват инфузираната глюкоза, независимо от нивото на хиперинсулинемията.

При здравите контроли, повишените нива на СМК задействат контрарегулаторната секреция на инсулин от бета-клетките, която компенсира индуцираната от СМК инсулинова резистентност. Този регулаторен механизъм е нарушен при тип 2 диабетните пациенти и при тях се развива порочен кръг: повишената концентрация на СМК задълбочава допълнително наличната инсулинова резистентност на мускулите и черния дроб, а тя от своя страна води до влошаване на гликемичния контрол.

Веднъж установена, неконтролираната хипергликемия може да потиска както инсулиновото действие, така и инсулиновата секреция в бета-клетките подобно на “perpetum mobile” поради глюкозната токсичност

На фона на всичко това, черният дроб продължава да секретира „нормално“ количество глюкоза, което се прибавя към морето от неусвоена плазмена глюкоза, обливащо мускулите на инсулинрезистентните индивиди. Изглежда, при тези индивиди „икономисването“ на глюкозата от мускулите и натрупването й в кръвта е еволюционно програмирано, но заложената „пестелива програма“ с цел оцеляване в условия на глад води до „метаболитна катастрофа“ при висококалорично хранене и заседнал начин на живот.

Въпреки че е необходима още информация, за да разгадаем точните молекулярни механизми in vivo на плуриметаболитния Синдром на инсулинова резистентност, днес знаем,че той се отличава с:

- генетична компонента – по-често се среща сред потомството на тип 2 диабетни пациенти

- васкуларна компонента – намалeна капилярна плътност в мускулите

- морфологична компонента – увеличен дял на „белите“ за сметка на „червените“ инсулин чувствителни миофибри

- биологична компонента – повишени ниви на плазмен инсулин в продължение на години („компенсаторна“ хиперинсулинемия)

- клинична компонента – андроидно затлъстяване, характеризиращо се с форма на тялото тип „ябълка“; намалено съотношение талия/ханш; висцерално натрупване на адипозната тъкан и повишено съдържание на интрамиоцелуларни липиди при изследване с НМР или КТ

- метаболитна компонента, която се асоциира с:

– повишена липолиза на триглицеридите в перитонеалната и интрамускулната мастна тъкан поради относителна резистентност към антилиполитичното действие на инсулина; повишена плазмена концентрация и увеличен оборот на СМК в порталната система; повишена експресия на TNF-алфа в адипоцитите и миоцитите

– увеличена продукция на глюкоза и VLDL в черния дроб и намален клирънс на инсулина в порталната система, като и двете нарушения задълбочават хипергликемията, хиперинсулинемията и дислипидемията

– компетативно оксидиране на СМК в миоцитите за сметка на намаленото оксидативно и неоксидативно усвояване на глюкозата

– повишени плазмени нива на СМК и на глюкоза, като и двете нарушения ускоряват „изтощаването“ на бета-клетките и задълбочаването на секреторния дефект

- мембранна компонента – предполага се, че високите нива на СМК и TNF-алфа намаляват активността на инсулиновите рецептори и на IRS-1 в миоцитите под минималната прагова величина за стимулиране на транслокацията на GLUT-4; в условия на излишък на СМК, мускулните клетки ги предпочитат като енергиен източник и отказват глюкозата

- нервно-ендокринна компонента – активиране на симпатикусовата нервна система (повишена плазмена концентрация на норадреналин и увеличена 24-часова екскреция на норадреналин в урината); симпатикотонията, вероятно заедно с други все още непознати в момента компоненти на Метаболитния синдром, може би антагонизира физиологичните вазодилататорни ефекти на инсулина и – поради бавнодействащия си пресорен ефект – се намества в патогенезата на артериалната хипертония

- ендотелна компонента – нарушаване на функция на съдовия ендотел поради дисбаланс и доминиране на вазоконстрикторните медиатори, които са протромботични, провъзпалителни, прорастежни, прооксидантни или с една дума – проатерогенни.

Обратната страна на компенсаторната хиперинсулинемия

Инсулинът има директен и индиректен ефект върху съдовата стена.При здрави индивиди, инфузиран във физиологични концентрации, антидиабетният хормон оказва директо вазодилататорно действие и не повишава артериалното налягане.

Ако нямат фамилна история за есенциална хипертония – пациентите с инсулинома (при тях хиперинсулинемията, а не инсулиновата резистентност, е първичното отклонение) и пациентите с диабет тип 1 (неусложнен с клинична нефропатия) – нямат повишено артериално налягане.

Клинични наблюдения показаха обаче, че намаляването на инсулиновата доза при обезни хипертензивни пациенти с диабет тип 2 на инсулинова терапия води до понижаване на артериалното налягане и обратно – артериалното налягане се повишава при започване на инсулиново лечение при пациенти с диабет тип 2 и лош гликемичен контрол с перорални антидиабетни препарати.

Епидемиологични проучвания посочиха също, че инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията корелират по-изразено с артериалната хипертония при обезните пациенти, отколкото при пациентите без затлъстяване, но силата на тази връзка варира чувствително при различните расови и етнически групи.

? Свързаната със затлъстяването хипертония изглежда е нежелан страничен продукт на механизмите за възстановяване на енергийния баланс и регулиране на теглото

И плазмените нива на инсулина, и екскрецията на норадреналин в урината корелират достоверно положително с артериалното налягане – посочи проучването Normative Aging Study и съобщи, че положителната връзка се запазва след нагаждане на другите променливи като ИТМ и разпределение на телесната мастна тъкан. Тези данни подкрепиха хипотезата, че инсулин-медиираната стимулация на симпатикусовата нервна система (СНС) изглежда е ефекторната връзка между хроничната хиперинсулинемия и артериалната хипертония при Метаболитен синдром.

Експерименти показаха също, че потискането на ендогенната секреция на инсулин с хормона соматостатин намалява плазмената концентрация на норадреналин и понижава артериалното налягане при обезни хиперинсулинемични пациенти. Обратно – фармакосупресията на СНС с адренергичния антагонист гванадрел не води до намаляване на инсулиновата резистентност при хипертензивни пациенти, съобщи проучване.

Хроничната хиперинсулинемия се свързва с:

- намалена продукция на азотен окис (NO) – най-важният ендогенен вазодилататор и потентен инхибитор на тромбоцитната агрегация и на клетъчната миграция и пролиферация

- сенсибилизиране на гладките мускулни клетки и на ендотелиума за митогенен ефект на различни растежни и вазоактивни фактори – ангиотензин II, трансформиращ растежен фактор-бета1 (TGF-b1), ендотелин-1, PDGF (тромбоцитно-произхождащ растежен фактор), PAF (тромбоцито-активиращ фактор), ILG-1(инсулин-подобен растежен фактор-1), като самият инсулин също е растежен фактор

- утежняване на дислипидемията – дългогодишното епидемиологично проучване Paris Prospective Study съобщи за тясна положителна корелация между плазмените нива на инсулина и на триглицеридите и посочи, че хипертриглицеридемията е достоверен положителен предиктор за ИБС и повишена коронарна смърт

- стимулирана активност на симпатикусовата нервна система

- нарушена кардиална автономна регулация поради увеличената плазмена концентрация на норадреналин и нарушения парасимпатикусов контрол на сърдечната честота

- повишена активност на натриево-калиевата АТФ-аза с увеличение на реабсорбцията на натрий и вода в дисталните тубули на бъбреците, водеща до намалена натриуреза и увеличен плазмен обем

- повишена експресия на освобождаване на PAI-1 в ендотелни култури и дисфункция на фибринолитичната система – проучване при пациенти с диабет тип 2 съобщи, че зависимостта между плазмените концентрации на инсулин и на PAI-1 е достоверна и линеарна (r=0.54, p<0.0001), и може да свърже инсулиновата резистентност с ИБС

- непостоянно съотношение с артериалната хипертония

? Симпатикусовата нервна система и надбъбречната медула изглежда са ефекторните връзки между инсулиновата резистентност, артериалната хипертония и повишения кардиоваскуларен риск

Доказателствата, че повишеният плазмен инсулин per se, изолирано от затлъстяването, инсулиновата резистентност, захарния диабет и останалите макроваскуларни рискови фактори е значим рисков фактор за макроваскуларна заболеваемост и смъртност са неубедителни.

Нещо повече, проспективното рандомизирано проучване DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction) показа, че при пациенти с диабет тип 2 интензивното лечение с инсулин-глюкозна инфузия по време на острата фаза на МИ, последвано от мултиплени инсулинови инжекции, подобрява дългосрочно преживяемостта: абсолютна редукция на леталитета с 11% в групата на интензивно инсулиново лечение в сравнение с контролната група или спасен един от девет пост-МИ диабетни пациента за период на проследяване от 3.4 години. В групата на интензивен инсулинов режим (n=306) са регистрирани 102 летални екзитуса (33%) спрямо 138 (44%) в контролната група (n=314) (относителен риск r=0.72, p=0.011).

Как можем да управляваме инсулиновата резистентност?

Вмешателството трябва да включва:

- нискокалорична диета

- редукция на изходното тегло и трайно поддържане на постигнатото

- редовна физическа активност

- фармакотерапия с метформин или тиазолидиндиони (PPAR-гама агонисти)

Затлъстяването, предизвикано от прекомерен енергиен внос и заседнал начин на живот, се смята за най-значимия фактор, който участва в патогенезата на инсулиновата резистентност и диабет тип 2, и свързаната с тях повишена заболеваемост и смъртност.

- Нискокалоричната диета намалява след броени дни (още преди да настъпи доловима загуба на тегло) инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията при обезни предиабетни индивиди и тип 2 диабетни пациенти.

При хората с дислипидемия е важно да се намали и хранителният внос на наситени и транснаситени (технологично хидрогенирани) мазнини.

Проучвания посочиха, че диетите с увеличено съдържание на разтворими фибри подобряват чувствителността към инсулина, както и контрола на кръвната глюкоза и липидните нарушения.

Епидемиологични проучвания и експериментални данни показаха, че редукцията на тегло и трайното поддържане на постигнатото подобрява допълнително инсулиновата чувствителност и достоверно забавя прогресирането на глюкозния интолеранс в изявен диабет тип 2:

В Nurses Health Study жените, успели да намалят изходното си тегло с над 5 кг, постигат за 10-годишен период > 50% редукция на риска от диабет тип 2 – забележително предимство за толкова умерена загуба на тегло.

В Malmo study участниците с НГТ, успели с диета и повишена физическа активност да отслабнат на тегло с 6 кг през първата година и да поддържат трайно по-ниско тегло с 2.0-3.3 кг след 5 години, постигат редукция на риска от диабет тип 2 с 29% в сравнение с едва 11% при контролите, наддали за същия период от време с 0.2-2.0 кг.Отново в групата с относително умерена загуба на тегло е регистриран чувствително намален диабетогенен риск.

Предотвратяването на затлъстяването може да бъде най-ефективната мярка за превенция на инсулиновата резистентност и свързаната с нея смъртност

- Редовната физическа активност намалява инсулиновата резистентност и подобрява глюкозния толеранс дори при хората в напреднала възраст. Данни показаха, че тренираните мускули имат повишена концентрация на GLUT-4.

Благоприятният ефект отзвучава при интервал между отделните тренировки по-дълъг от три дни. Умереното движение не води до загуба на тегло (ако не е придружено от нискокалорична диета), но участва в преразпределянето на адипозната тъкан от висцералната към подкожната област, подобрява липидния профил и предлага доказани кардиоваскуларни предимства.

Проспективно 14-годишно проучване на Университета на Пенсилвания при мъже показа 6% намаляване на риска от диабет тип 2 за всеки 500 ккалории енергиен разход. Сред участниците, упражняващи активни физически тренировки поне веднъж седмично, е регистриран 35% по-малък риск от диабет тип 2 в сравнение с връстниците им, водещи заседнал начин на живот.

Мащабно проучване сред американски лекари-мъже също съобщи за достоверна редукция с 30% на риска от диабет тип 2 отново във физически активната група (след нагаждане на останалите рискови фактори).

Нефармакологичните вмешателства: енергиен дефицит, загуба на тегло и редовно физическо движение намаляват инсулиновата резистентност и паралелно понижават активността на симпатикусовата нервна система и артериалното налягане

- Двe групи антидиабетни средства влияят относително таргетно върху инсулиновата резистентност:

Бигванидът метформин потиска на първо място глюконеогенезата в хепатоцитите (намалява производството на глюкоза) и подобрява инсулиново действие в черния дроб.Оказва и умерени ефекти върху периферното усвояване на глюкозата.Редуцира плазмените нива на триглицеридите и на PAI-1, и потиска пролиферацията на гладките мускулни клетки и на ендотела. Има анорексигенно действие.

Метформинът се препоръчва като средство на избор за начално лечение при тип 2 диабетни пациенти с наднормено тегло (ИТМ>25 кг/м2) след неуспех на диетата и при липса на противопоказания за прилагането му. При пациенти с диабет тип 2 на инсулиново лечение, прибавянето на метформин води до “step down” ефект (намаляване на нуждите от екзогенен инсулин) и/или до минимализиране на наддаването на тегло (Доктор Д 2000, бр. 2, лято:39).

Тиазолидиндионите (росиглитазон и пиоглитазон) атакуват директно централното нарушение при Метаболитния синдром – периферната инсулинова резистентност. Данни от клинични проучвания показват, че “усилвателите” на инсулиновото действие намаляват достоверно нивото на гликемията на гладно, нивото на плазмения инсулин на гладно и плазмената концентрация на триглицеридите.

Комбинирането на метформин с глитазон влияе тандемно върху инсулиновата резистентност на черния дроб и на мускулите.

- За фармакотерапия на артериалната хипертония при пациенти с Метаболитен синдром се препоръчват средства, които подобряват инсулиновата чувствителност или поне имат неутрално влияние върху нея, не оказват ефект върху глюкозната хомеостаза или липидния профил и осигуряват кардиоренална протекция (АСЕ-инхибитори – средство на първи избор при диабет, алфа1-адренергични антагонисти, бавнодействащи блокери на калциевите канали, метаболитно неутралния диуретик индапамид). С избирателно подобряване на инсулиновата чувствителност се свързва и новият селективен имидазолинов рецепторен агонист моксонидин (Доктор Д 2000, бр.2, лято: 40-41). За благоприятните ефекти на моксонидин върху микроалбуминурията и клетъчната ендотелна функция четете в този брой на стр. 38

Бета-адренергичните антагонисти (с изключение на небиволол и дилеволол, които имат високоселективен бета2-агонизъм – виж Доктор Д 2000, бр.2, лято:39), тиазидните и бримковите диуретици (във високи дози) намаляват инсулиновата чувствителност, повишават плазмените триглицериди и дълготрайната им употреба бе свързана в епидемиологични проучвания с повишен диабетогенен риск при хипертензивни пациенти на средна и напреднала възраст.

Въпреки това, предимствата на бета-блокерите бяха убедително доказани при диабетни пост-МИ пациенти: 50% редукция на риска от леталитет след остър МИ, като ефектът е по-изразен в диабетната група в сравнение с групата без диабет. Антихипертензивните режими, базирани на диуретици, бяха свързани с намалена честота на кардиоваскуларните инциденти и мозъчните инсулти при възрастни пациенти с диабет и изолирана систолна хипертония. 20-годишното проспективно проучване UKPDS съобщи за сходни ефекти на АСЕ-инхибиторите и бета-блокерите върху микро- и макроваскуларните усложнения при пациенти с диабет тип 2.

Ако при хипертензивни пациенти с Метаболитен синдром/диабет се включва лечение с диуретик, предпочитан медикамент е метаболитно неутралния индапамид (Доктор Д 1999, бр.2, лято:19).

При показания за прилагане на бета-блокер, удачен избор е високоселективният бета-2 агонист небиволол (бета-блокер от 3-то поколение с най-високата известна кардиоселективност). Небиволол не повлиява глюкозната хомеостаза, не променя липидния профил и модулира освобождаването на ендотелен NO.

- За медикаментозно лечение на дислипопротеинемиите фибратите са терапия на първи избор при пациенти с изолирана хипертриглицеридемия или смесена хиперлипидемия (най-често срещаното нарушение при Метаболитен синдром!) и втори клас препарати – в комбинация със статини – за терапия на пациенти с фамилна хиперхолестеролемия.

За лечение на липидните нарушения при пациентите с диабет:

– статините са първи избор при изолирана хиперхолестеролемия или смесена хиперлипидемия

– фибратите са първи избор при изолирана хипертриглицеридемия, но ако LDL са също повишени, препоръчват се статини за начална терапия.

Използвани източници:

1.Consensus Development Conference on Insulin Resistance. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1998, Vol.21;2:310-314

2. Insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mellitus.Diabetes in Obesity.Textbook of Diabetes.Ed.J.C.Pickup and G.Williams,Sec.ed.1998,ISBN 0-632-04825-5

3.Landsberg L. Yong JB. The role of the sympathoadrenal system in modulating energy expenditure. Clin Endocrinol Metab.1984,13:475-499

4.Landsberg L, Young JB. Insulin-mediated glucose metabolism in the relationship between diatary intake and sympathetic nervous system activity. Int J Obes.1985,9, Suppl 2:63-68

5. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system and adaptive thermogenesis.Q J Med.1986,61:1081-1090

6.Reaven GM, Lithell H,Landsberg L.Hypertension and associated metabolic abnormalities – the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med.1996,334:374-381

7.Haring HU.Pathogenesis of type II diabetes:are there common causes for insulin resistance and secretion failure? Exp Clin Endocrinol Diabetes.1999,107; Suppl 2 (Insulin -State of the Art 1998):S17-S23

8.Reasner CA.Promising new approaches. Diabetes, Obesity and Metabolism.1999,1 (Suppl 1):S41-S48

9.Jacob S et al. Association of increased intramyocellular lipid content with insulin resistance in lean non-diabetic offspring of type 2 diabetes subjects.Diabetes.1999

10.Lonnqvist F et al. A pathogenetic role of visceral fat beta-3-adrenoreceptors in obesity. J Clin Invest.1995,95:1109-1116

11.Hoffstedt J et al. The metabolic syndrome is related to beta-3-adrenoreceptor sensitivity in visceral adipose tissue. Diabetologia.1996,39:838-844

12. Bjorntop P.”Portal” adipose tissue as a generator of risk for cardiovascular disease and daibetes. Arteriosclerosis.1990,10:493-496

13. Borkman M et al. The relation between insulin sensitivity and the fatty composition of skeletal muscle phospholipids. N Engl J Med.1993,328:238-244

14. Andersson EA, Mark AL. The vasodilatator action of insulin: implications for the insulin hypothesis of hypertension. Hypertension.1993,21:136-141

15.Sawicki PT, et al. Hyperinsulinaemia is not linked with blood pressure evaluation in patients with insulinoma. Diabetologia.1992,35:649-652

16. Ward KD et al. The relationship of abdominal obesity, hyperinsulinemia and saturated fat intake to serum lipid levels: the Normative Aging Study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1994, 18:137-144

17.Tedde R et al. Antihypertensive effect of insulin reduction in diabetic-hypertensive patients. Am J Hypertens.1989,2:163-170

18. Randerre HA et al. Effect of insulin therapy on blood pressure in NIDDM patients with secondary failure. Diabetes Care.1992,15:1258-1263

19. Ward KD et al. The influence of obesity, insulin and sympathetic nervous system activity on blood pressure. Clin Res.1993,41:168A, abstract

20.Supiano MA et al. Hypertension and insulin resistance: role of sympathetic nervous system activity. Am J Physiol. 1992,263:E935-E942

21. Carretta R et al. Reduction of blood pressure in obese hyperinsulinaemic hypertensive patients during somatostatin infusion. J Hypertens.1989, Suppl 7:S196-S197

22. Watkins LL et al. Is there a glycemic threshold for impaired autonomic control? Diabetes Care.2000,23:826-830

23. Van de Borne P et al. Hyperinsulinemia produces cardiac vagal withdrawal and non-uniform sympathetic activation in normal subjects. Am J Physiol.1999,276:R178-R183

24. Malmberg K, for the DIGAMI Study Group. Br Med J.1997,314:1512-1515

25.Haenni A, Lithell H. Treatment with a b-blocker with b2-agonism improves glucose and lipid metabolism in essential hypertension. Metabolism. 1994,43:455-461

26. Lithell HO, Andersson EA. Antihypertensive treatment in insulin resistant patients. Hypertens Res.1996,19, Suppl 1:S75-S79

27. Weidmann P. Antihypertensive therapy in diabetic patients. J Cardiovasc Pharmacol. 1996, 28, Suppl 4:S29-S33

28.SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP).JAMA.1991,265:3255-3264

29.1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens.1999,Vol 17;2:151-183

*PPAR-гама рецепторите (гама 1 и гама 2) са ядрени транскрибиращи фактори, които контролират експресията на различни гени в отговор на хормони, витамини и някои лекарства.

Тиазолидиндионите са лиганди за PPAR-гама2 рецепторите и оказват директно и индиректно активиращо действие върху тях. Основният биологичен ефект на глитазоните е да подобряват инсулиновата резистентност на мускулите и периферното усвояване на глюкозата.

Comments are closed.